卵巢黏液性癌診治的研究進展

劉夢然，張 巖

(北京大學第一醫(yī)院，北京 100034)

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第一位。卵巢黏液性癌(mucinous ovarian cancer，MOC)是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)的一種病理類型，其臨床表現(xiàn)、生物學行為、分子機制、對治療的反應(yīng)及預(yù)后與其他類型的卵巢上皮性癌存在諸多不同，值得關(guān)注，現(xiàn)對其診治研究進展進行綜述。

1 病理特點

2020年第5版WHO女性生殖器官腫瘤分類[1]中，將上皮性卵巢癌分為5種病理類型：高級別漿液性癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)，低級別漿液性癌，透明細胞癌，子宮內(nèi)膜樣癌和中腎管樣腺癌。2014年第4版WHO女性生殖器官腫瘤分類[2]中，卵巢漿黏液性癌是一種獨立的病理類型。鑒于卵巢漿黏液性癌的形態(tài)學及生物學行為與卵巢子宮內(nèi)膜樣癌具有一定的相似性，第5版中將卵巢漿黏液性癌歸為卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的一種特殊亞型。Kurman等[3]曾提出卵巢癌的二分類模型，根據(jù)臨床病理表現(xiàn)和分子特征，將上皮性卵巢癌分為Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型約占EOC的10%，主要包括內(nèi)膜樣癌(包括漿黏液性癌亞型)，透明細胞癌和低級別漿液性癌，當病灶局限于卵巢時，預(yù)后較好，但由于對化療不敏感，晚期病例預(yù)后差；Ⅱ型約占90%，主要是高級別漿液性癌，該類型侵襲性強，疾病進展快，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時即為晚期，大部分對化療敏感，但易復(fù)發(fā)。

人體正常的黏液性上皮細胞有3種組織類型：胃型、子宮頸內(nèi)膜型和腸型，在正常卵巢組織中并沒有分泌黏液的細胞。關(guān)于卵巢黏液性癌的組織學起源，有幾種理論學說：卵巢表面上皮或皮質(zhì)包涵體囊腫襯里細胞的黏液性化生、輸卵管-腹膜交界處的移行細胞黏液性化生、卵巢畸胎瘤轉(zhuǎn)化演變、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的子宮頸內(nèi)膜或苗勒管黏液性腫瘤，通過各種方式形成的卵巢黏液性良性腫瘤，逐步惡變，發(fā)展為卵巢黏液性交界性腫瘤和卵巢黏液性癌[4]。

卵巢黏液性癌最常見的基因突變是KRAS。Lee等[5]研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變在正常卵巢組織、卵巢黏液性交界性腫瘤和卵巢黏液性癌中的發(fā)生率分別為0%、57%和76%，提示這一基因可能與卵巢黏液性惡變相關(guān)。人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突變在黏液性卵巢癌中也較常見，發(fā)生率約為26.1%～31.2%[6]。卵巢高級別漿液性癌最常見的基因突變是TP53，發(fā)生率約為99%，然而在卵巢黏液性癌中，只有49%有TP53突變。乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變約占卵巢高級別漿液性癌的25%，但卵巢黏液性癌中幾乎沒有這一突變[7]。

根據(jù)病理特征，卵巢黏液性腫瘤可以分為非侵襲性(上皮內(nèi))、交界性和侵襲性，侵襲性腫瘤即為卵巢黏液性癌，在同一患者的病理中，良性、交界性和惡性成分可同時存在，提示卵巢黏液性癌的發(fā)生可能是逐步形成的。根據(jù)其生長方式，卵巢黏液性癌可分為膨脹型(expansile subtype)和浸潤型(infiltrative subtype)[2]。膨脹型沒有破壞性的間質(zhì)浸潤，但具有匯合或復(fù)雜的惡性腺體(背靠背腺體)，伴或不伴微小間質(zhì)浸潤(面積>10mm2或兩個徑線上深度>3mm)。浸潤型表現(xiàn)為腺體、細胞簇或單個細胞形式的間質(zhì)浸潤。相比于膨脹型黏液性卵巢癌，浸潤型黏液性卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，分期更晚，復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差[8]。

2 臨床特點

卵巢黏液性癌的發(fā)病率并不高，近年研究顯示，原發(fā)性卵巢黏液性癌僅占上皮性卵巢癌的2%～3%[9]。既往報道中的卵巢黏液性癌，有部分為轉(zhuǎn)移性癌或卵巢黏液性交界性腫瘤。卵巢黏液性癌患者的平均發(fā)病年齡為45歲，與高級別漿液性癌相比較為年輕[2]。在發(fā)病的危險因素方面，卵巢黏液性癌與高級別漿液性癌存在區(qū)別。目前研究提示，吸煙會增加卵巢黏液性癌的發(fā)病風險，其他危險因素，包括月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、未生育、未哺乳、肥胖等，被認為與卵巢高級別漿液性癌的發(fā)病相關(guān)，但與卵巢黏液性癌關(guān)聯(lián)不大[10]。

早期卵巢黏液性癌患者大多無明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)腹脹、腹痛、納差、消瘦等，與其他病理類型卵巢癌無明顯區(qū)別。診斷卵巢黏液性癌需除外其他器官轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移來源包括胃腸道、胰腺、宮頸、乳腺、子宮體等，需仔細評估這些器官系統(tǒng)。原發(fā)性卵巢黏液性癌大多表現(xiàn)為單側(cè)體積較大的囊實性腫物，直徑多為10～15cm，相比之下，轉(zhuǎn)移性卵巢黏液性癌多為雙側(cè)。此外，免疫組化染色也有提示作用，原發(fā)性卵巢黏液性癌大多為CK7(+)、PAX8(+)，轉(zhuǎn)移性癌多為CK7(-)、PAX8(-)[11]。卵巢黏液性癌早期病例所占比例較高，54%～80%為I期，相比之下，卵巢漿液性癌I期病例僅占11%[12]。血清腫瘤標記物中，血清癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)對于卵巢黏液性癌的特異性并不強，血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是卵巢黏液性癌特異性最強的腫瘤標記物，此外，血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)在40%的卵巢黏液性癌中升高[13]。

早期卵巢黏液性癌的預(yù)后較好，晚期病例相比于同期別其他病理類型的卵巢癌預(yù)后更差。Schiavone等[12]的一項大規(guī)?；仡櫺匝芯恐?，共納入了包括4811例卵巢黏液性癌在內(nèi)的40571例各種病理類型的卵巢癌，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)Ⅰ期卵巢黏液性癌的生存率較高，其中Ⅰa期5年生存率為87%，Ⅰb期75.1%，Ⅰc期78.3%，Ⅱ期及以上卵巢黏液性癌的生存率較低，相比于同期別的卵巢漿液性癌、卵巢內(nèi)膜樣癌和卵巢透明細胞癌，預(yù)后均更差，Ⅱ期卵巢黏液性癌的5年生存率為54.7%，Ⅲ期為25.7%，Ⅳ期僅10.2%。這可能與卵巢黏液性癌鉑耐藥發(fā)生率高、對放療不敏感等因素有關(guān)。

3 治療

目前，卵巢癌的標準治療方式包括手術(shù)治療，以及術(shù)后輔助以含鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療。卵巢黏液性癌有其獨特的發(fā)病機制、生物學行為和臨床特點，在治療上也與其他病理類型的卵巢癌有所不同。

3.1 手術(shù)治療 對于所有病理類型的卵巢癌，手術(shù)治療包括：對于早期(FIGO Ⅰ～Ⅱ期)患者行全面的分期手術(shù)，包括留取腹腔沖洗液進行細胞學檢查;行全子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動脈旁淋巴結(jié)切除+大網(wǎng)膜切除+腹膜多點活檢;對于晚期(FIGO Ⅲ～Ⅳ期)患者行腫瘤細胞減滅術(shù)，盡可能切除所有原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，使殘留病灶達到最小。

3.1.1 早期卵巢黏液性癌術(shù)中的淋巴結(jié)切除 早期卵巢黏液性癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，因此，對于這部分病例是否需行淋巴結(jié)切除存在爭議。Hoogendam等[14]的系統(tǒng)綜述中，278例術(shù)前評估為Ⅰ～Ⅱ期的卵巢黏液性癌患者，僅0.8%術(shù)后病理證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在漿液性卵巢癌中，10%術(shù)前考慮病灶局限于卵巢的病例術(shù)后病理提示淋巴結(jié)陽性。van Baal等[15]的一項回顧性研究中，648例卵巢黏液性癌的患者術(shù)前評估病灶局限于卵巢，其中426例行淋巴結(jié)切除，8例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另222例未行淋巴結(jié)切除，兩組患者無進展生存率無顯著差異。提示早期卵巢黏液性癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，這部分患者行淋巴結(jié)切除術(shù)對于診斷及預(yù)后的獲益可能不大。2021年NCCN指南中已進行更新，對于術(shù)前評估為Ⅰ期的黏液性癌，可不做淋巴結(jié)切除[16]。

有研究提示，早期卵巢黏液性癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能與病灶本身的病理特征有關(guān)。Heyward等[17]回顧分析3069例術(shù)前評估為Ⅰa期和Ⅰc期、術(shù)中行淋巴結(jié)切除的卵巢黏液性癌病例，結(jié)果顯示兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無顯著差異，分別為1.2%和1.6%(P=0.063)，進一步根據(jù)病理級別進行分析顯示，病理級別越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高，G1級淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.6%，G2級為1.1%，G3級為5.3%(P<0.001)。Gouy等[8]對68例術(shù)前評估為早期卵巢黏液性癌病例進行研究，根據(jù)病理類型分為膨脹型(29例)和浸潤型(39例)，其中浸潤型有4例(17%)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，膨脹型未發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，對于術(shù)前評估為早期的卵巢黏液性癌，如病理特征存在高危因素，如G3或浸潤型，是否需做淋巴結(jié)切除，仍需進一步探討。

3.1.2 卵巢黏液性癌術(shù)中的闌尾切除 對于原發(fā)性卵巢黏液性癌，是否需行闌尾切除術(shù)也存在爭議。Cheng等[18]對914例卵巢交界性黏液性腫瘤(407例)和卵巢黏液性癌(507例)進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，所有病例均行闌尾切除術(shù)，外觀正常的闌尾中只有1.4%病理證實有惡性病灶。因而提出，對于外觀正常的闌尾，可不做切除。但也有學者認為，闌尾切除這一手術(shù)并不困難，不會增加病死率，而且如切除的闌尾上有惡性病灶，則能改善患者預(yù)后。因此對于卵巢黏液性癌，建議積極行闌尾切除術(shù)。2021年NCCN指南中指出，對于卵巢黏液性癌，應(yīng)全面評估上下消化道以排除轉(zhuǎn)移性癌，術(shù)中一定要仔細探查闌尾，外觀正常的闌尾可不切除，外觀異常的闌尾需切除[16]。另一方面，術(shù)前很難鑒別闌尾黏液性腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移和原發(fā)性卵巢黏液性腫瘤。闌尾黏液性腫瘤缺乏特異性的腫瘤標志物，胃腸鏡的診斷價值也有限，且卵巢轉(zhuǎn)移率高。闌尾黏液性腫瘤可有58%出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，當一側(cè)卵巢出現(xiàn)肉眼可見的病灶時，對側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移風險達48.6%，雙側(cè)卵巢外觀均正常者有18.2%已出現(xiàn)鏡下轉(zhuǎn)移。有學者認為，對于無需保留生育能力的患者，術(shù)中切除卵巢和闌尾并進行冰凍病理檢查可提高診斷準確性[19]。

3.1.3 早期卵巢黏液性癌保留生育功能的手術(shù) 卵巢黏液性癌的發(fā)病年齡相對較低，大多數(shù)病例診斷時處于疾病早期，患者常有保留生育功能的需求。目前大多數(shù)研究提示，早期卵巢黏液性癌患者保留生育功能是安全的。Kajiyama等[20]對148例Ⅰ期卵巢黏液性癌的患者進行回顧性研究，其中41例行保留生育功能的手術(shù)，107例行標準的卵巢癌分期手術(shù)、未保留生育功能，兩組患者的無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)無顯著差異。對于一些病理特征是否影響保留生育功能患者的預(yù)后，也有學者進行了研究。Bentivegna等[21]對280例保留生育功能的卵巢黏液性癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)病理為G3者的復(fù)發(fā)率(23.5%)較G1及G2者(11.2%)顯著升高(P<0.01)。Gouy等[22]分析了21例接受保留生育功能手術(shù)的I期卵巢黏液性癌的患者，其中12例病理類型為膨脹型，9例為浸潤型，兩組分別有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率無顯著差異。故對于病理存在高危因素(如G3或浸潤型)的早期卵巢黏液性癌患者，是否都能行保留生育功能的手術(shù)，其安全性有待進一步研究。

3.2 輔助化療 卵巢黏液性癌對于化療效果差，鉑耐藥比例高，這一直困擾著臨床工作者?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，卵巢黏液性癌細胞系對于鉑類及紫杉醇類藥物具有天然的耐藥性，具體原因不清。由于卵巢黏液性癌在病理特征和分子機制等方面與胃腸道腫瘤有相似性，學者們也在探索將胃腸道腫瘤的化療方案用于卵巢黏液性癌，如奧沙利鉑、依托泊苷和5-氟尿嘧啶等。美國婦科腫瘤學組在2009～2013年進行了一項Ⅲ期臨床試驗(GOG-241)[23]，研究擬招募330例晚期或復(fù)發(fā)的卵巢黏液性癌患者，隨機分為4組，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱±貝伐珠單抗，以及紫杉醇聯(lián)合卡鉑±貝伐珠單抗，試圖比較兩種化療方案的效果。然而截至2013年，僅入組50例患者，試驗最終因病例數(shù)不足而終止。該試驗的部分數(shù)據(jù)顯示，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱組，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑組的無進展生存期分別為10.1個月和15.4個月(P=0.83)，兩者療效相當。2021年NCCN指南中，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱與紫杉醇聯(lián)合卡鉑，均為卵巢黏液性癌首選的化療方案[16]。

術(shù)后輔助化療對于早期卵巢黏液性癌的作用也存在爭議。國際協(xié)作卵巢腫瘤試驗1(ICON 1)[24]中，對477例早期卵巢癌進行隨機對照研究，其中黏液性癌103例，結(jié)果提示術(shù)后行含鉑方案的化療可延長生存期、延遲復(fù)發(fā)，但該研究包含多種病理類型，并未對黏液性癌進行單獨討論。Nasioudis等[25]對4811例I期卵巢黏液性癌進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療組與術(shù)后未化療組5年總體生存率分別為86.8%和89.7%，兩組無顯著差異(P=0.17)，提示對于I期卵巢黏液性癌，術(shù)后化療并無獲益。2021年NCCN指南中，對于Ia期及Ib期卵巢黏液性癌，術(shù)后可觀察，Ic期患者術(shù)后可選擇觀察或化療[16]。

近年來，腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)逐漸應(yīng)用于各種婦科惡性腫瘤、腹膜腫瘤和胃腸道腫瘤中，有一定的臨床獲益。2018年van Driel等[26]在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于Ⅲ期卵巢癌的多中心前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示，中間型腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC，相比于僅行手術(shù)不聯(lián)合HIPEC，可使患者的PFS延長3.5個月、OS延長11.8個月，然而該研究中卵巢黏液性癌僅有3例，所占比例很小(3/245，1.2%)。初次腫瘤細胞減滅術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用HIPEC同樣可改善患者生存結(jié)局。在一項納入了584例Ⅲ期卵巢癌患者的回顧性研究中，聯(lián)合應(yīng)用HIPEC可使患者的3年OS從49.5%提高至60.3%，但該研究同樣存在黏液性癌所占比例小的問題(24/584，4.1%)[27]。另一項專門探討HIPEC在少見病理類型卵巢癌治療中作用的研究中[28]，共納入了80例伴有腹腔轉(zhuǎn)移的卵巢黏液性癌，在腫瘤細胞減滅術(shù)后行HIPEC，5年OS為69.6%，5年DFS為53.8%，提示HIPEC對于卵巢黏液性癌的效果相當可觀。

3.3 靶向治療和免疫治療 近年來，靶向治療在卵巢癌中的應(yīng)用越來越廣泛，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑[poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors，PARPi]應(yīng)用于伴有BRCA突變以及同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)的卵巢癌患者，顯著改善了這部分患者的預(yù)后，卵巢癌的治療模式也因此改寫。然而，卵巢黏液性癌中BRCA突變及HRD的發(fā)生率很低[7]，患者難以從PARPi中獲益，學者們也在不斷探索卵巢黏液性癌可能獲益的其他基因靶點。

貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的重組人源化單克隆抗體，可抑制腫瘤組織的血管生成。目前已有多項國際大型臨床試驗證實，貝伐珠單抗應(yīng)用于初治和復(fù)發(fā)的卵巢癌患者均能明顯改善預(yù)后，然而并未對黏液性卵巢癌這一病理類型進行單獨研究。在一項專門針對晚期或復(fù)發(fā)黏液性卵巢癌的研究(GOG-241)中[29]，共入組50例患者，隨機分為4組，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱±貝伐珠單抗，以及紫杉醇聯(lián)合卡鉑±貝伐珠單抗，患者先接受6個療程的化療，隨后觀察或接受12個療程的貝伐珠單抗作為維持治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗組和無貝伐珠單抗組的總體緩解率和CA125緩解率無顯著差異。該研究原本擬納入330例患者，但最終因病例數(shù)少、入組速度過慢而提前終止，未來有待更多數(shù)據(jù)驗證這一結(jié)論。

曲妥珠單抗(trastuzumab)是一種廣泛應(yīng)用的抗HER2的單克隆抗體，HER2是一種生長因子受體酪氨酸激酶，激活后可促進細胞增殖和血管生成，在乳腺癌等惡性腫瘤中有異常表達。HER2基因突變在卵巢黏液性癌中也較常見，因此可能成為有效的治療靶點。西妥昔單抗(cetuximab)是一種抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的單克隆抗體，通過抑制EGFR信號通路、介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而引起細胞凋亡。然而目前，曲妥珠單抗和西妥昔單抗在卵巢黏液性癌中的治療作用多為體外實驗及個案報道[6]，缺乏大規(guī)模臨床研究，有待進一步探索。

免疫檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1)可用于治療有微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)及錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的腫瘤，近年來也逐漸應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的治療。然而研究提示，各種病理類型的卵巢癌，包括卵巢黏液性癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定及錯配修復(fù)缺陷的發(fā)生率都很低。Yamashita等[30]研究中納入了各種病理類型的卵巢癌共136例，其中黏液性癌13例，發(fā)生錯配修復(fù)蛋白表達缺失的僅有6例(占4.4%)，其中黏液性癌1例(占7.7%)，這提示免疫檢查點抑制劑在卵巢黏液性癌治療中的作用可能非常有限。

4 小結(jié)

卵巢黏液性癌是上皮性卵巢癌中一種特殊而罕見的病理類型，臨床處理上應(yīng)與其他病理類型有所區(qū)別。大多數(shù)病例診斷時為早期，預(yù)后較好，有生育需求者行保留生育功能的手術(shù)相對安全，行分期手術(shù)時可考慮不常規(guī)做盆腔淋巴結(jié)切除及闌尾切除。晚期病例預(yù)后差，相比于同期別其他病理類型的卵巢癌預(yù)后更不好。腫瘤對鉑類藥物的化療不敏感，可考慮應(yīng)用胃腸道腫瘤的化療方案，腹腔熱灌注化療可能會改善晚期患者的預(yù)后。貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和西妥昔單抗等靶向治療藥物可能對卵巢黏液性癌有一定效果，但仍需進一步大規(guī)模研究，其他有效的治療靶點也有待探索。鑒于卵巢黏液性癌的發(fā)病率很低，臨床研究面臨病例數(shù)少、入組困難等挑戰(zhàn)，有待國際多中心進行聯(lián)合研究。