2021年中美陰道毛滴蟲病診治指南的解讀

歐陽振波，萬子賢，吳嘉雯，尹 倩

(1.廣東省第二人民醫(yī)院婦科，廣州 510317；2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510515)

陰道毛滴蟲病(trichomoniasis)，既往又稱為滴蟲陰道炎，是由陰道毛滴蟲(trichomonas vaginalis)所致的一種性傳播感染(sexually transmitted infection，STI)，也是最常見的非病毒性性傳播疾病(sexually transmitted disease，STD)。陰道毛滴蟲除感染陰道外，常同時合并有泌尿道及生殖道其他部位的感染，因此將其稱之為陰道毛滴蟲病更為適合，以引起對全身治療的充分重視[1]。

為規(guī)范陰道毛滴蟲病的診治，美國疾病預防與控制中心(centers for disease control and prevention，CDC)在定期更新的《性傳播感染治療指南》中均對其有詳細的介紹。2021年7月美國CDC發(fā)布了最新版的《性傳播感染治療指南》(以下簡稱2021年CDC指南)[2]。我國中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會感染性疾病協(xié)作組在主要參考2006年美國CDC《性傳播感染治療指南》的基礎(chǔ)上，于2011年發(fā)布了《滴蟲陰道炎診治指南(草案)》(以下簡稱2011年中國指南)[3]。2021年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會感染性疾病協(xié)作組結(jié)合近年來陰道毛滴蟲病的診治進展，發(fā)布了新的《陰道毛滴蟲病診治指南(2021修訂版)》(以下簡稱2021年中國指南)[4]?，F(xiàn)就主要根據(jù)最新的2021年CDC指南與2021年中國指南對陰道毛滴蟲病的診治進行解讀。

1 流行病學

據(jù)估計，陰道毛滴蟲病是全世界最流行的非病毒性STI，在美國影響了約370萬人[2]。我國陰道毛滴蟲病的發(fā)病率相對較低。但是由于陰道毛滴蟲病不是一種需上報的STD，并且沒有關(guān)于陰道毛滴蟲的篩查建議，因此陰道毛滴蟲病的實際發(fā)病率應該更高。

陰道毛滴蟲的感染率因地和因人而異。性活躍的育齡期女性是其感染的主要人群。總的來說，女性的患病率高于男性。感染陰道毛滴蟲的其他風險因素包括在1年內(nèi)有兩個或更多性伴、受教育程度低以及生活在國家貧困線以下?；加屑毦躁幍啦〉呐曰缄幍烂蜗x病的風險也更高[2]。

2 感染途徑

陰道毛滴蟲主要寄生于女性陰道內(nèi)，因此性接觸的直接傳播是其主要的傳播方式。2011年中國指南中提到，陰道毛滴蟲主要經(jīng)性接觸直接傳播，也可通過公共浴池、浴盆、浴巾、游泳池、坐便器、衣物、污染的器械等間接傳播。這主要是由于陰道毛滴蟲的滋養(yǎng)體在外界環(huán)境中可保持較長時間的活力[3]。但是，2021年中國指南僅指出陰道毛滴蟲病的傳染途徑主要為性接觸(異性或同性)或垂直傳播(陰道分娩)[4]。2021年CDC指南提到陰道毛滴蟲很容易在進行陰莖-陰道性交的性伴之間傳播，或者通過感染的陰道分泌物或污染物在與女性發(fā)生性關(guān)系的女性之間傳播[2]。因此，性接觸傳播(異性或同性)是陰道毛滴蟲的主要傳播途徑，陰道分娩時的直接傳播及通過污染物的間接傳播也可導致陰道毛滴蟲感染。

2021年中國指南指出陰道毛滴蟲感染的潛伏期是4～28d[4]。然而，大多數(shù)陰道毛滴蟲病患者的生殖道癥狀輕微或甚至沒有癥狀，因此未經(jīng)治療的感染可能會持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。故臨床上不能僅憑患者近期無不潔性史或性生活來排除陰道毛滴蟲感染的可能。

3 影響及危害

陰道毛滴蟲可導致許多的不良生殖健康結(jié)局。2021年中國指南中提到的有子宮頸病變、子宮切除術(shù)后殘端蜂窩織炎或膿腫、盆腔炎性疾病、不孕癥、增加人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)易感性、增加子宮頸癌風險等。妊娠合并陰道毛滴蟲病的患者發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重兒、新生兒滴蟲感染和新生兒死亡率的風險增高。此外，陰道毛滴蟲病還可能增加精神疾病風險，尤其對于治療困難者[4]。

2021年CDC指南對陰道毛滴蟲感染的風險進行了更為具體的描述。如妊娠期陰道毛滴蟲的感染可使早產(chǎn)、胎膜早破和小于胎齡兒的風險增高1.4倍。一項薈萃分析表明，陰道毛滴蟲感染與子宮頸癌的風險增加2.1倍相關(guān)。陰道毛滴蟲感染與感染HIV的風險增加1.5倍相關(guān)[2]。

4 篩查

目前尚無關(guān)于陰道毛滴蟲感染篩查的公認建議，因此2021年中國指南中未對篩查進行介紹。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，2021年CDC指南對陰道毛滴蟲的篩查進行了簡單的說明[2]。(1)對于因陰道分泌物異常而就診的女性，應進行陰道毛滴蟲的檢測。(2)對于在高流行率場所(如STD診所和懲教所)就診者和無癥狀的高感染風險女性(如有多個性伴、性交易者、使用毒品或STI病史或被監(jiān)禁者)，可考慮每年進行一次篩查。(3)建議對感染了HIV的無癥狀女性每年進行一次常規(guī)篩查。(4)不建議對直腸和口腔進行陰道毛滴蟲檢測。

5 臨床表現(xiàn)

陰道毛滴蟲病無特異性的臨床表現(xiàn)。2011年中國指南指出，少數(shù)患者的臨床表現(xiàn)輕微，甚至沒有癥狀[3]。2021年CDC指南指出，大多數(shù)(70%～85%)陰道毛滴蟲病患者的生殖道癥狀輕微或沒有癥狀[3]。2021年中國指南中指出，有癥狀者可表現(xiàn)為陰道分泌物增多伴異味，分泌物黃綠色，伴有外陰瘙癢、灼熱感等刺激癥狀，并可出現(xiàn)性交困難、排尿困難、尿頻、下腹痛等[4]。需要注意的是，泌尿生殖道的多個部位均可檢出陰道毛滴蟲，且90%的患者存在泌尿系感染，因此，某些患者可能主要表現(xiàn)為泌尿道癥狀。

陰道毛滴蟲病的女性，在婦科檢查時可能見到外陰陰道紅斑、水腫、黃灰色或綠色的泡沫狀陰道分泌物、pH值升高(pH>6)。草莓樣宮頸被認為是陰道毛滴蟲病較為特異性的表現(xiàn)，但僅在約2%的患者中可見[2]。

6 診斷

由于大部分患者無明顯的癥狀以及缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，因此實驗室檢查是診斷陰道毛滴蟲病的關(guān)鍵。陰道分泌物懸液的顯微鏡檢查(懸滴法)和陰道毛滴蟲培養(yǎng)是診斷陰道毛滴蟲病的傳統(tǒng)方法。隨著實驗室技術(shù)的進步，已有許多新的更為高效的檢測方法。2021年中國指南中對核酸擴增試驗(nucleic acid amplification test，NAAT)和陰道毛滴蟲抗原檢測進行了簡單的介紹。2021年CDC指南則對多種已獲美國FDA批準的NAAT及快速現(xiàn)場(Point of Care，POC)檢測方法進行了介紹。

由于價格低廉和操作簡單，懸滴法仍是女性陰道毛滴蟲病的傳統(tǒng)首選診斷方法。然而，與陰道毛滴蟲培養(yǎng)相比，懸滴法的靈敏度較低(44%～68%)。如果懸滴法陰性，則應選擇其他靈敏度和特異度更高的分子診斷方法[2,4]。在分子檢測方法可用之前，培養(yǎng)法被認為是診斷陰道毛滴蟲感染最敏感的方法。培養(yǎng)法的靈敏度為44%～75%，特異度<100%。培養(yǎng)法的另一優(yōu)勢是可以同時進行藥物敏感性檢測，這是其他方法所無法比擬的。

與懸滴法和培養(yǎng)法相比，NAAT具有很高的靈敏度和特異度(>99%)。目前美國FDA批準的陰道毛滴蟲NAAT方法有四種：Aptima TV檢測系統(tǒng)、Probe Tec TV Q Amplified DNA Assay、Max CTGCTV 2檢測及GeneXpert TV檢測。美國FDA也批準了Osom滴蟲快速檢測、Solana滴蟲檢測及Amplivue滴蟲檢測三項POC檢測用于陰道毛滴蟲的診斷。與懸滴法相比，各種POC檢測的靈敏度和特異度均有所提高[2]。

此外，需特別注意的是，由于陰道毛滴蟲病屬于STD，因此2021年中國指南及2021年CDC指南均建議應對患者及其性伴同時進行其他STI(如HIV、梅毒、淋病、沙眼衣原體)的檢測[2,4]。

7 治療

任意一種陰道毛滴蟲診斷實驗陽性者都應接受治療。治療不僅可緩解陰道炎的癥狀和體征，而且可見減少性伴之間的傳播。硝基咪唑類藥物是目前已知的唯一有效的抗陰道毛滴蟲藥物，其中以甲硝唑和替硝唑最為常用，也是美國FDA批準的唯一兩種藥物。陰道毛滴蟲不僅可以感染生殖道，而且可同時感染泌尿道等，因此推薦全身用藥，而不是陰道局部用藥。陰道毛滴蟲病的治療方案主要有單劑量方案及多劑量方案。由于陰道毛滴蟲病是STD，因此性伴必須同時接受治療，且治愈前應避免性生活。

各大指南中并沒有對陰道毛滴蟲病進行分類，但是治療時應根據(jù)人群進行分層管理。建議將陰道毛滴蟲病分為普通陰道毛滴蟲病、妊娠期陰道毛滴蟲病、哺乳期陰道毛滴蟲病、HIV患者的陰道毛滴蟲病、持續(xù)性或復發(fā)性陰道毛滴蟲病五大類。

7.1 普通陰道毛滴蟲病的治療 目前關(guān)于普通陰道毛滴蟲病治療的證據(jù)主要來自于幾個隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)及2個薈萃分析。基于5項20世紀80年代之前的RCT研究結(jié)果，在很長一段時間內(nèi)，幾乎全世界的所有指南，包括2011年中國指南、2010年及2015年CDC指南等均推薦將甲硝唑2g頓服作為治療陰道毛滴蟲病的首選方案[1,3-5]。

甲硝唑單劑量方案具有較好的療效，但其治愈率僅為80%左右。2017年Howe等對6項RCT進行的薈萃分析首次證實，與單劑量方案相比，甲硝唑多劑量方案治療陰道毛滴蟲病的成功率更高[6]。因此，2018年歐洲國際性病控制聯(lián)盟/世界衛(wèi)生組織關(guān)于陰道分泌物管理指南將甲硝唑多劑量方案與甲硝唑/替硝唑2g頓服均作為治療陰道毛滴蟲病的推薦方案[7]。2020年歐陽振波等的薈萃分析也進一步證實，甲硝唑多劑量方案的治療效果顯著優(yōu)于單劑量方案[8]。2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會的《非妊娠期陰道炎》指南及2021年的CDC指南均將甲硝唑多劑量方案推薦作為治療陰道毛滴蟲病的首選[2,9]。但是，2021年中國指南仍推薦甲硝唑單劑量方案作為治療的首選[4](表1)。

表1 普通陰道毛滴蟲病的治療方案

已有研究表明，替硝唑單劑量方案的治療有效率高于甲硝唑單劑量方案。2021年中國指南認為，陰道毛滴蟲對甲硝唑的耐藥率為4.3%～13.3%，且耐藥率在不斷上升，因此替硝唑的使用越來越廣泛，并將其作為推薦方案。但是由于缺乏直接對比替硝唑單劑量方案與甲硝唑多劑量方案有效性的高質(zhì)量研究，以及考慮到費用問題，因此2021年CDC指南仍將替硝唑單劑量方案作為替代方案。

7.2 妊娠期及哺乳期陰道毛滴蟲病的治療 已有不少研究表明，孕婦陰道毛滴蟲的感染與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，尤其是胎膜早破、早產(chǎn)和小于胎齡兒分娩[2,10]。但是，并無充足的證據(jù)證明對孕婦進行陰道毛滴蟲的常規(guī)篩查有益。對于無癥狀的孕婦，不建議進行陰道毛滴蟲的常規(guī)篩查，但是對于有癥狀的孕婦，無論處于妊娠的哪個階段，都應接受檢測和治療。妊娠期陰道毛滴蟲病的治療可以緩解孕婦的陰道癥狀，并減少性伴間的傳播。盡管陰道毛滴蟲病的圍產(chǎn)期傳播并不常見，但妊娠期的治療也可以預防新生兒的呼吸道或生殖器的感染。

甲硝唑和替硝唑均可通過胎盤以及分泌至乳汁中，因此在妊娠期和哺乳期使用的安全性是長期爭論的話題?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，甲硝唑?qū)υ袐D的影響為低度風險，目前尚未發(fā)現(xiàn)其對胎兒有致畸性或致突變性，因此其被美國FDA認證為B級藥物。母親口服甲硝唑后，盡管甲硝唑的活性代謝物會增加嬰兒的總暴露量，但是嬰兒從母乳中獲得的甲硝唑劑量低于直接用于治療嬰兒感染時的劑量[1-2]。

目前關(guān)于替硝唑?qū)θ祟惾焉镉绊懙难芯坑邢蓿瑒游镅芯空J為其對妊娠的影響為中度風險，因此其被美國FDA認證為C級藥物。因此，建議孕婦應避免使用替硝唑，而哺乳期單次口服2g替硝唑后應停止母乳喂養(yǎng)72h[1](表2)。

表2 妊娠期和哺乳期陰道毛滴蟲病的治療

已有不少研究證實妊娠期使用甲硝唑是安全的，但是對于甲硝唑安全性的擔憂已經(jīng)根深蒂固，尤其在我國甲硝唑的說明書中明確標注妊娠期禁用。因此，妊娠期使用甲硝唑在我國仍屬于超說明書使用，使用時應充分知情告知。2021年中國指南指出，盡量避免在妊娠早期使用硝基咪唑類藥物，在妊娠中晚期應用甲硝唑是安全的。而2021年CDC指南則明確指出，有指征地使用甲硝唑在妊娠任何時期都是安全的。盡管甲硝唑可分泌至乳汁，但是并無證據(jù)表明其對嬰兒存在不良影響。母親使用甲硝唑后建議推遲哺乳時間更多的是醫(yī)生的保護性策略。關(guān)于口服甲硝唑后停止哺乳12～24h主要是針對甲硝唑單劑量(2g)方案，對于甲硝唑多劑量方案一般認為不影響哺乳，無需停止哺乳[1-2]。甲硝唑和替硝唑?qū)Σ溉槠陉幍烂蜗x病都是有效的。因此，2021年中國指南中提到的哺乳期陰道毛滴蟲病治療同妊娠期陰道毛滴蟲病的描述是不恰當?shù)模瑧撌侵委熗胀幍烂蜗x病。鑒于口服替硝唑后需要停止哺乳72h，以及目前對甲硝唑的研究更加深入透徹，因此建議哺乳期陰道毛滴蟲病首先考慮使用甲硝唑治療。

7.3 HIV陽性女性陰道毛滴蟲病的治療 一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽性與HIV陰性女性的陰道毛滴蟲病治療可能存在不同。2010年Kissinger等的Ⅳ期RCT證實，對于HIV陽性的陰道毛滴蟲病婦女，甲硝唑多劑量(500mg，2次/d，共7d)方案的療效優(yōu)于甲硝唑單劑量(2g)方案[11]。這是目前唯一專門針對HIV陽性陰道毛滴蟲病患者的RCT研究。也正是基于這個研究，自2015年開始CDC指南就推薦對于HIV陽性的陰道毛滴蟲病患者應首選甲硝唑多劑量方案進行治療。并且對于被診斷為陰道毛滴蟲感染的HIV陽性患者，建議在治療后3個月進行重復檢測(鼓勵使用NAAT)[2]。

7.4 持續(xù)性或復發(fā)性陰道毛滴蟲病的治療 持續(xù)性或復發(fā)性陰道毛滴蟲病是2015年CDC指南首次新增的內(nèi)容，2011年中國指南未對其進行提及，2021年中國指南中也首次對其進行了概述[1,2,4]。但是無論是定義、診斷還是治療，目前仍存在許多問題及爭議。

在2021年CDC指南中，復發(fā)性陰道毛滴蟲病(recurrent trichomoniasis)，是指各種原因?qū)е碌闹委熓?陰道毛滴蟲耐藥或宿主相關(guān)問題)及重復感染(缺乏依從性或未經(jīng)治療的性伴導致的再次感染)。對于復發(fā)者，應評估導致復發(fā)的原因，因為大多數(shù)可能是由于再次感染。如果陰道毛滴蟲病持續(xù)或復發(fā)，則可以考慮重復檢測，且首選培養(yǎng)。

耐硝基咪唑的陰道毛滴蟲病的治療是十分棘手的，因為除標準治療方案以外的替代方案很少。但替硝唑的耐藥率低于甲硝唑。如果女性在完成甲硝唑多劑量方案后出現(xiàn)治療失敗，并且她有再次接觸未經(jīng)治療的性伴，則建議重復相同的方案治療。如果患者沒有再次暴露，應接受甲硝唑或替硝唑，2g，1次/d，共7d。

在美國，對于非再次暴露導致的持續(xù)性感染，臨床醫(yī)生應向CDC索取試劑盒以進行耐藥性檢測。在耐藥性檢測的基礎(chǔ)上選擇替代治療方案。首先建議口服甲硝唑或替硝唑2g，1次/d，共7d。如果仍治療失敗，建議口服替硝唑(2g)加陰道塞替硝唑(500mg，2次/d)，共14d。如仍治療失敗，應考慮口服替硝唑(1g，3次/d)加每晚陰道內(nèi)使用6.25%巴龍霉素乳膏(paromomycin)4g，共14d。

與2021年CDC指南不同，2021年中國指南定義的持續(xù)性陰道毛滴蟲病是指由于硝基咪唑類藥物耐藥、藥物吸收不足或藥物運輸不充分而導致的治療失敗。診斷持續(xù)性陰道毛滴蟲病時需要排除再次感染，評估患者的性生活和治療依從性，排除患者是否有其他合并癥。如果考慮再次感染，應予再次單劑量甲硝唑2g或替硝唑2g頓服治療。如果推薦方案治療失敗，除外再次感染后，可選擇替硝唑2g口服，1次/d，共7d。如果上述治療失敗，除外再次感染或治療依從性差者，有條件者進行甲硝唑和替硝唑藥敏試驗，并考慮應用高劑量或超高劑量替硝唑方案。(1)高劑量替硝唑方案：替硝唑1g，口服，1次/8h，共14d，替硝唑總劑量42g。(2)超高劑量替硝唑方案：替硝唑2g，口服，1次/12h，共14d，替硝唑總劑量56g。應用高劑量或超高劑量替硝唑方案時均需同時配合陰道用甲硝唑等輔助藥物。需注意的是，以上替代方案中的甲硝唑或替硝唑均為超說明書使用，治療前應充分知情告知，并簽署同意書，有條件的單位應進行超說明書用藥備案。

7.5 其他特殊考慮 由于硝基咪唑類藥物有抑制乙醛脫氫酶的作用，因此服藥后飲酒或服用乙醇飲料可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(又稱雙硫侖樣反應)，可引起腹部痙攣、面部潮紅或嘔吐等反應。2015年CDC指南及2021年中國指南均指出，在服用甲硝唑期間及停藥24h內(nèi)或在服用替硝唑期間及停藥72h內(nèi)應禁酒[1,4]。然而，一篇關(guān)于甲硝唑治療期間飲酒的綜述表明，沒有體外研究、動物模型、不良反應報告或臨床研究提供令人信服的證據(jù)證明酒精和甲硝唑之間存在雙硫侖樣相互作用[12]。先前反對同時使用酒精和甲硝唑的警告是基于實驗室實驗和個別病例報道，其中報告的反應同樣可能是由單獨的酒精或甲硝唑的不良反應引起。因此，服用甲硝唑或替硝唑時避免飲酒是不必要的。因此，2021年CDC指南中未再提及口服甲硝唑或替硝唑時需要避免飲酒。但是，基于安全性的考慮，仍建議遵循2021年中國指南的建議。

由于硝基咪唑類藥物是目前已知的對陰道毛滴蟲唯一有效的治療藥物，因此對于硝基咪唑類藥物存在IgE介導的超敏反應者，應在過敏專家的指導下進行脫敏治療。對于無法進行脫敏或?qū)λ幬锊荒苣褪苷?，目前尚無可推薦的最佳治療方案。基于病例報告，可考慮使用巴龍霉素或硼酸[2]。

8 性伴的管理

由于陰道毛滴蟲病是STD，未治療的性伴是患者再次感染的主要原因，因此所有指南均推薦需要對性伴進行常規(guī)的治療，并建議在她們及其性伴治愈前應避免無保護性性接觸。目前關(guān)于男性陰道毛滴蟲病治療的研究很少，考慮到依從性等問題，推薦使用甲硝唑或替硝唑2g頓服[2,13]。如果有條件，應要求性伴在醫(yī)院當面口服完所有藥物。

9 隨訪

既往(如2011年中國指南及2006年CDC指南)認為,對于治療后無癥狀的陰道毛滴蟲病患者無需隨訪[3]。但是，由于接受抗滴蟲治療后的女性再感染率很高(如一項研究表明3個月內(nèi)的再感染率為17%)，因此自2010年CDC指南起，建議所有性活躍女性在初次治療后3個月內(nèi)進行重復檢測，無論她們是否相信其性伴接受了治療。如果無法在3個月時進行重復檢測，應在初次治療后的12個月內(nèi)的患者下次就醫(yī)時重復檢測。2021年CDC指南也仍繼續(xù)沿用以上建議。需要特別注意的是，治療后3個月內(nèi)的重復檢測是判斷有無再次感染，而不是檢測治療是否成功[2]。

然而，與2021年CDC指南不同，2021年中國指南認為需要根據(jù)隨訪時陰道毛滴蟲陽性或陰性，評估為治愈或失敗。需要在治療后2～4周重復檢測評估療效(判愈試驗)[4]。但是需要注意的是，如采用NAAT檢測，則需在完成治療后3周以上進行，以避免假陽性?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以支持在性伴/男性治療后需要進行重復檢測。

綜上所述，陰道毛滴蟲病是一種STD，硝基咪唑類藥物是其治療的主要藥物，治療的關(guān)鍵是規(guī)范地使用指南推薦的方案以及性伴的同時治療?；谧钚碌难芯?，2021年CDC指南已推薦無論HIV狀態(tài)如何，均應首選甲硝唑多劑量方案，但2021年中國指南仍推薦首選甲硝唑單劑量方案。由于對胎兒存在不良影響，妊娠期禁用替硝唑。復發(fā)性或持續(xù)性陰道毛滴蟲病是目前治療的難點，替代方案有限。治療前應首先排除再次感染，對于已排除再次感染者，可選用指南推薦的高/超高劑量替硝唑方案。女性的陰道毛滴蟲病治療后需要隨訪。