羅 成，吳 聰，張 寧，王玉光

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100010)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主的系統(tǒng)性、自身免疫性疾病[1]。18%～41%的RA患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，在RA眾多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)中，間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)極為常見(jiàn)，其能顯著增加RA患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低RA患者的生存率及生活質(zhì)量[2]。目前對(duì)RA-ILD的治療尚無(wú)特定的藥物，可通過(guò)激素或聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)較多[3]。根據(jù)RA-ILD的臨床特征，其屬于中醫(yī)學(xué)“尪痹合肺痹”范疇，臨床表現(xiàn)為咳嗽少痰、喘息等，病機(jī)為感受風(fēng)寒濕之邪，內(nèi)舍于肺，致宣降失常所致。《素問(wèn)·痹論》曰：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺……肺痹者，煩滿喘而嘔……淫氣喘息，痹聚在肺?！睂?duì)中醫(yī)藥的深入研究發(fā)現(xiàn)，中藥可較好地改善RA患者的癥狀，降低西藥的不良反應(yīng)，改善預(yù)后等。本研究通過(guò)Meta分析，對(duì)已發(fā)表的中醫(yī)藥治療RA-ILD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床治療RA-ILD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究人群，確診為RA-ILD的患者。(2)干預(yù)措施，研究組為中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)干預(yù)；對(duì)照組為西醫(yī)治療。(3)結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率(總有效病例數(shù)/接受治療病例數(shù)×100%)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)；次要結(jié)局指標(biāo)為肺功能指標(biāo)[用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、肺總量占預(yù)計(jì)值百分比(TLC%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO%)和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。(4)研究類(lèi)型：RCT。(5)其他標(biāo)準(zhǔn)：納入研究中需有≥1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)發(fā)表取數(shù)據(jù)充分者；(2)研究結(jié)果前后沖突；(3)數(shù)據(jù)不全或分析不合理或僅有摘要無(wú)全文的文獻(xiàn)；(4)經(jīng)驗(yàn)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等非RCT研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)間截至2021年10月15日，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase和the Cochrane Library中關(guān)于中醫(yī)藥治療RA-ILD的RCT。中文檢索詞包括“隨機(jī)對(duì)照”“間質(zhì)性肺疾病”“中醫(yī)藥”和“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”等；英文檢索詞包括“Interstitial lung disease”“RA”“Traditional Chinese medicine”和“Randomized controlled trial”等。各數(shù)據(jù)庫(kù)單獨(dú)檢索剔重，手工檢索重要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，利用其他相關(guān)網(wǎng)站補(bǔ)充遺漏文獻(xiàn)。

1.3 篩選文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù)

文獻(xiàn)篩選全程及提取數(shù)據(jù)由2名研究者獨(dú)立開(kāi)展，異議處經(jīng)探討或?qū)で罅硪幻芯空邘椭Ｌ崛〉臄?shù)據(jù)需包括研究者姓名、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和樣本量等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane的“Risk of bias 2”(ROB2)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，涵蓋隨機(jī)的方法、如何分配隱藏、如何實(shí)施盲法、數(shù)據(jù)的完整性及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量，分別計(jì)算95%CI。異質(zhì)性：P≤0.1，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P>0.1，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；I2>75%，存在高異質(zhì)性，需進(jìn)行描述性分析；25%

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出452篇中文文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)剔重，閱讀題名、摘要和全文后，共17篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

共納入17篇文獻(xiàn)[4-20]，涉及1 254例患者(研究組患者646例，對(duì)照組患者608例)。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所納入的17項(xiàng)RCT中，4項(xiàng)研究[6,12-13,17]應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[10]應(yīng)用隨機(jī)量表法，10項(xiàng)研究[5,7,9,11,14-16,18-20]僅提及“隨機(jī)”二字，2項(xiàng)研究[4,8]分別通過(guò)就診順序及患者自愿情況進(jìn)行分組；17項(xiàng)研究均未報(bào)告分配隱藏，也未明確指出何種盲法；均不計(jì)算脫落數(shù)據(jù)。因隨機(jī)序列生成情況、分配隱藏的實(shí)施以及盲法等評(píng)價(jià)條目報(bào)告不全，納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，見(jiàn)圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：12項(xiàng)研究[5-9,11,13-15,17-19]比較了總有效率，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P=0.20，I2=25%，使用固定效應(yīng)模型，兩組患者總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.35，95%CI=1.24～1.47，P<0.000 01)，提示中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療優(yōu)于單純西藥治療，見(jiàn)圖4。

2.4.2 肺功能：(1)FVC%。6項(xiàng)研究[7,9-10,14,18-19]比較了FVC%水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2>75%，異質(zhì)性較大，逐篇剔除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[9]影響了結(jié)果，可能原因?yàn)榛颊卟∏檩p重程度差異較大，故剔除后對(duì)剩余研究進(jìn)行分析，P=0.005，I2=73%，應(yīng)用隨機(jī)模型。兩組患者FVC%水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.93，95%CI=-0.93～6.79，P=0.14)，提示相較于單純西藥治療，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療在改善FVC%方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖5。(2)DLCO%。8項(xiàng)研究[7-10,14,17-19]比較了DLCO%水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2=94%，異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析后異質(zhì)性仍較大，故僅進(jìn)行描述性分析。3項(xiàng)研究[7-8,10]結(jié)果表明，相較于單純西藥治療，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在改善DLCO%方面有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；5項(xiàng)研究[9,14,17-19]結(jié)果表明，與單純西藥治療相比，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在降低DLCO%方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖6。(3)FEV1%。4項(xiàng)研究[6,11-12,16]比較了FEV1%水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P=0.09，I2<75%，采用隨機(jī)模型。中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯改善FEV1%，與單純西藥治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.75，95%CI=3.98～13.51，P=0.000 3)，見(jiàn)圖7。(4)TLC%。6項(xiàng)研究[6,9-10,14,17,19]比較了TLC%水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2較高，文獻(xiàn)[19]較大程度影響了結(jié)果，主要原因?yàn)榛颊卟∏檩p重程度不一致，故剔除該研究，對(duì)其余5項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，P=0.20，I2=34%，兩組患者TLC%水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.40，95%CI=5.76～11.04，P<0.000 01)，提示相較于單純西藥治療，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在改善TLC%方面有明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖8。(5)FEV1/FVC。5項(xiàng)研究[4,10,13,15,19]比較了FEV1/FVC水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[19]因患者病情輕重程度不一而對(duì)結(jié)果造成了較大影響，故剔除該研究，對(duì)其余4項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，P=0.03，I2=67%，兩組患者FEV1/FVC水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.84，95%CI=3.88～13.80，P=0.000 5)，提示相較于單純西藥治療，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在改善FEV1/FVC方面有明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖9。

圖4 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者FVC%水平比較的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者DLCO%水平比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者FEV1%水平比較的Meta分析森林圖

2.4.3 炎癥指標(biāo)：(1)CRP。9項(xiàng)研究[6-7,9-11,13,17-19]比較了CRP水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2>75%，經(jīng)敏感性分析后異質(zhì)性仍較大，故未合并分析，僅進(jìn)行描述性分析。6項(xiàng)研究[7,10-11,13,17-18]結(jié)果顯示，與單純西藥治療比較，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在改善CRP方面有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3項(xiàng)研究[6,9,19]結(jié)果表明，與單純西藥治療比較，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在降低CRP方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖10。(2)ESR。10項(xiàng)研究[6-11,13,17-19]比較了ESR水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大，逐篇剔除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[9]、文獻(xiàn)[11]和文獻(xiàn)[13]對(duì)結(jié)果影響較大，對(duì)剩余7項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，P=0.001，I2=73%，應(yīng)用隨機(jī)模型。兩組患者ESR水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.85，95%CI=-9.22～-2.49，P=0.000 7)，提示與單純西藥治療比較，中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在改善ESR方面有明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖11。(3)RF。5項(xiàng)研究[6,10,13,17,19]比較了RF水平，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2=95%，經(jīng)敏感性分析，逐篇剔除文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[13]、文獻(xiàn)[19]較大程度影響了結(jié)果，仔細(xì)重讀文獻(xiàn)，考慮可能為納入研究的患者病情較重，故剔除上述2項(xiàng)研究，對(duì)其余3項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，P=0.19，I2=39%。兩組患者RF水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.14，95%CI=-14.90～-1.38，P=0.02)，提示相較于單純西藥治療，中西醫(yī)聯(lián)合用藥可以顯著改善RF水平，見(jiàn)圖12。

圖8 兩組患者TLC%水平比較的Meta分析森林圖

圖9 兩組FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖

圖10 兩組患者CRP水平比較的Meta分析森林圖

圖11 兩組患者ESR水平比較的Meta分析森林圖

圖13 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)：7項(xiàng)研究[4,6,10-11,17-19]比較了不良反應(yīng)，經(jīng)Q檢驗(yàn)，P=0.01，I2=66%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.68，95%CI=0.23～1.99，P=0.48)，提示中藥復(fù)方聯(lián)合西藥在不良反應(yīng)方面較單純西藥治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖13。

2.5 發(fā)表偏倚

基于總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖顯示，分布左右不對(duì)稱(chēng)，可能存在發(fā)表偏倚，原因可能與納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低、樣本量較小等有關(guān)，見(jiàn)圖14。

圖14 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

中醫(yī)藥治療RA-ILD已顯示出了良好前景，中醫(yī)藥臨床療效良好、不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉，因此，常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合治療或?yàn)橹委烺A-ILD更佳的選擇[19]。RA-ILD基本病機(jī)為正氣不足，肺絡(luò)痹阻[21]。研究結(jié)果顯示，中藥能有效改善肺纖維化大鼠的肺功能，減輕炎癥細(xì)胞滲出，減慢纖維化進(jìn)程，但臨床療效尚需驗(yàn)證[22-23]。

本次Meta分析共納入17項(xiàng)研究，通過(guò)數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論：相比于單純西醫(yī)治療，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療能很好地提高RA-ILD患者的總有效率，改善部分肺功能，降低部分炎癥指標(biāo)水平，為中西醫(yī)結(jié)合治療RA-ILD提供了可靠依據(jù)。

本研究的局限與不足：(1)納入文獻(xiàn)的樣本量小，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少。(2)文獻(xiàn)整體方法學(xué)質(zhì)量不高，僅6項(xiàng)研究指出隨機(jī)序列如何產(chǎn)生，其余研究皆未明確描述；17項(xiàng)研究均未敘述如何進(jìn)行分配隱藏以及受試者、研究者如何進(jìn)行盲法。(3)僅重點(diǎn)查找了中英文文獻(xiàn)，忽視了其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)。(4)研究時(shí)間可能會(huì)影響結(jié)局指標(biāo)，本研究未將干預(yù)時(shí)間統(tǒng)一，可能存在偏倚。(5)中醫(yī)學(xué)講究辨證論治，本研究未進(jìn)行中醫(yī)證型分析，結(jié)果可能受到影響。

中醫(yī)藥治療RA-ILD歷史悠久，應(yīng)用中醫(yī)藥治療的經(jīng)驗(yàn)及個(gè)案報(bào)道逐年增多，但中藥治療RA-ILD的RCT研究較少。本研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療RA-ILD的臨床療效較好，中醫(yī)藥治療RA-ILD可能成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)。本研究具有一定意義，但仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，為RA-ILD患者的中西醫(yī)結(jié)合治療提供循證依據(jù)。