蒙燕 李露露 王歡 陳曉芳 岳亞麗 孟令茹

胃腸間質(zhì)瘤 (gastrointestinal stromal tumor,GIST) 是胃腸道常見(jiàn)的間葉源性腫瘤,近兩年來(lái)靶向藥物的研究和臨床應(yīng)用有了顯著進(jìn)步。伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼分別作為治療GIST 一、二、三線小分子靶向藥物,針對(duì)GIST 某個(gè)或者多個(gè)不同位點(diǎn)基因突變所研發(fā)［1-5］。但不同GIST 患者個(gè)體間存在著異常復(fù)雜的基因異質(zhì)性,這種異質(zhì)性在多線治療以后更為突出,主要體現(xiàn)在一位患者可能會(huì)同時(shí)出現(xiàn)多種突變。因此覆蓋酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,KIT)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體-α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)各種突變及GIST 四線及四線以后的治療藥物為臨床所亟需。瑞派替尼是能抑制KIT 和 PDGFR-α 所有突變的靶向藥物,于2020 年5 月獲美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),并于2020 年7 月在中國(guó)上市前作為臨床急需進(jìn)口藥品被海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)引進(jìn),用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性GIST 患者。目前瑞派替尼在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)較少,本研究回顧性分析了2020 年7 月～2021 年4 月在海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)應(yīng)用瑞派替尼治療的19 例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移GIST 患者,對(duì)其療效和安全性進(jìn)行分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集海南博鰲超級(jí)醫(yī)院邵永孚腫瘤中心2020 年7 月1 日～2021 年4 月30 日收治的經(jīng)瑞派替尼治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性GIST 患者真實(shí)情況下的臨床資料,包括但不限于其性別、年齡、腫瘤部位、基因類型、臨床表現(xiàn)、體力狀況、輔助檢查等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)確診的GIST；②既往接受過(guò)包括伊馬替尼在內(nèi)的三線及三線以上治療無(wú)效或進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤2 分；④經(jīng)過(guò)申請(qǐng)、評(píng)審,獲得在博鰲超級(jí)醫(yī)院使用臨床急需藥品瑞派替尼資格者；⑤患者連續(xù)治療時(shí)間＞2 個(gè)月,并且至少完成1 次腫瘤療效評(píng)估。

1.2 方法 瑞派替尼標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量150 mg/d,其中2 例患者因疾病進(jìn)展調(diào)整劑量至150 mg/次,2 次/d；患者至少連續(xù)服藥2 個(gè)月,至少經(jīng)過(guò)1 次影像學(xué)復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版(RECIST1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為CR、PR、SD 及PD。ORR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。不良反應(yīng)按照不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)5.0 版評(píng)價(jià),分為1～5 級(jí)。臨床癥狀的獲益為疾病相關(guān)癥狀的改善,且無(wú)治療相關(guān)的乏力及體重減輕。

1.4 隨訪方式及內(nèi)容 患者均接受至少1 次隨訪,包括來(lái)院就診及視頻、電話。每次隨訪記錄室檢驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、生化、影像學(xué)資料以及臨床癥狀、藥物不良反應(yīng)。隨訪至患者死亡或截止于2021 年6 月30 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。由于本研究中的所有連續(xù)變量都是非正態(tài)分布,因此用中位數(shù)和范圍來(lái)描述連續(xù)變量。因疾病進(jìn)展上調(diào)劑量的2 例患者,以調(diào)整劑量后的最新評(píng)估結(jié)果為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究共納入19 例患者,其中男13 例,女6 例；年齡37～78 歲,中位年齡58 歲；ECOG 0～1 分12 例,ECOG 2 分7 例；原發(fā)腫瘤：胃3 例,小腸16 例；四線治療8 例,四線以上治療11 例。見(jiàn)表1。

表1 19 例患者的基本資料(n)

2.2 近期療效 19 例患者治療時(shí)間2.0～7.0 個(gè)月,中位治療時(shí)間3.0個(gè)月,2例患者使用瑞派替尼150 mg/次,1 次/d,治療2 個(gè)月,因疾病進(jìn)展劑量增量至150 mg/次,2 次/d,再治療2 個(gè)月。19 例患者中無(wú)CR 病例,PR 2例,SD 11 例,PD 4 例。ORR 為10.5%,DCR 為68.4%,臨床癥狀獲益11 例(57.9%)。近期療效評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1。

圖1 19 例接受瑞派替尼四線及以上治療的GIST 患者靶向病灶縮小情況

2.3 不良反應(yīng) 19 例患者中不良反應(yīng)多為1～2 級(jí),常見(jiàn)手足皮膚反應(yīng)(15.8%)、乏力(10.5%)、紫癜(10.5%)等。3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低,僅1 例患者出現(xiàn)3 級(jí)血小板下降?；颊呶窗l(fā)生治療相關(guān)性死亡。見(jiàn)表2。

表2 19 例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況［n(%)］

3 討論

瑞派替尼是首個(gè)酪氨酸激酶開(kāi)關(guān)控制抑制劑,通過(guò)獨(dú)特雙重作用機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)激酶開(kāi)關(guān)和活化環(huán),將激酶固定在非活化構(gòu)象,抑制下游信號(hào)傳導(dǎo),從而廣泛抑制KIT 和 PDGFR-α 突變激酶［6-10］。在瑞派替尼用于四線及以上GIST 的全球Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照多中心雙盲INVICTUS 研究中,延長(zhǎng)9 個(gè)月的隨訪時(shí)間,整體的ORR 從最初報(bào)道的9.4%提高到11.8%［6］。本研究結(jié)果顯示,19 例患者的ORR 為10.5%,略低于瑞派替尼最新的研究數(shù)據(jù)。分析主要原因如下：①?gòu)腎NVICTUS 數(shù)據(jù)分析可以看到,晚期耐藥GIST 患者越早接受瑞派替尼治療療效越好,本研究的入組患者中,19 例患者中有11 例(58%)為四線以上治療,遠(yuǎn)高于INVICTUS 的40%,后線患者占比較高,多線治療出現(xiàn)多藥耐藥,基因表達(dá)更為復(fù)雜,增加了治療難度,這也提示該類患者需要盡早接受瑞派替尼治療從而更大化獲益；②19 例患者中,瘤負(fù)荷大且體力狀況較差的患者占比居高；③本研究為真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)分析,在真實(shí)醫(yī)療條件下,患者就醫(yī)的依從性和用藥連續(xù)性不如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,這可能是影響療效的關(guān)鍵因素；④隨訪時(shí)間有限,最長(zhǎng)為7.5 個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為5.0 個(gè)月。從國(guó)外數(shù)據(jù)來(lái)看,患者依從性佳,隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng),ORR 可能進(jìn)一步提升；⑤本研究樣本量較小,這也可能間接導(dǎo)致ORR 相較不足。同時(shí),本研究觀察到臨床癥狀獲益患者11 例(57.9%),DCR 為68.4%,與瑞派替尼既往研究數(shù)據(jù)相當(dāng)。此外,瑞派替尼已有數(shù)據(jù)表明［11-16］,治療進(jìn)展后給予瑞派替尼加量,可觀察到生存獲益及全組患者均觀察到良好的藥物安全性。本研究中2 例患者因疾病進(jìn)展,調(diào)整瑞派替尼劑量至150 mg/次,2 次/d,增量后截止目前隨訪,2 例患者仍呈現(xiàn)腫瘤應(yīng)答,安全性方面表現(xiàn)僅為2 級(jí)肌痛、2 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高及1 級(jí)手足皮膚反應(yīng)。Patrick 等［12］在2020 CTOS poster 提出不同基因突變類型治療效果可能存在差異。KIT 外顯子9、13 的突變較11、17 的突變有更差的預(yù)后,尤其是外顯子9。本研究中也觀察到2 例KIT 外顯子9 突變患者對(duì)瑞派替尼的反應(yīng)更差。3 例表現(xiàn)為腫瘤退縮良好的患者,均為KIT 第11 外顯子原發(fā)突變,其中2 例為KIT 第17 外顯子繼發(fā)突變。

2021年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)更新INVICTUS的總生存期(OS)數(shù)據(jù)［8］,隨訪時(shí)間延長(zhǎng),意向治療人群中瑞派替尼組的OS 延長(zhǎng)至18.2 個(gè)月且具有良好的安全性。本研究由于真實(shí)臨床中患者治療依從性較差,研究樣本量少,隨訪時(shí)間較短的局限,無(wú)法進(jìn)行生存分析。因此,瑞派替尼作為四線及以上的GIST 患者治療的真實(shí)世界中的生存獲益需要進(jìn)一步的探討和研究。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)于2021 年3 月31 日批準(zhǔn)瑞派替尼用于接受過(guò)3 種或3 種以上激酶抑制劑(包括伊馬替尼) 治療的晚期成年GIST 患者。期待藥物能夠更好、更廣泛地惠及患者,例如后線前推,也期待后續(xù)的研究能夠揭示瑞派替尼療效與基因類型的相關(guān)性。

綜上所述,根據(jù)本研究分析的療效數(shù)據(jù),結(jié)合患者的基因表型,初步總結(jié)了瑞派替尼臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)：①瑞派替尼有效控制/減緩腫瘤進(jìn)展速度,尤其是多線治療后疾病進(jìn)展迅速的患者；②藥物安全性良好,ECOG 2 分人群的耐受性極好；③晚期間質(zhì)瘤患者需盡早接受瑞派替尼治療,從而可以更大化獲益。