刁文雅，劉 青，隋玉明，李利亞*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029）

患者男性，85 歲。因“痰中帶血26d，發(fā)現(xiàn)右肺占位20d”于2021年6月29日就診于我院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科。患者2021年6月3日出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰中帶血，為紫暗色血塊，量少。胸部CT示：右肺上葉尖段結(jié)節(jié)。PET/CT示：右肺上葉空洞性改變，代謝增高，考慮肺癌，伴右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2021年6月30日于我院行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理回報(bào)：（肺）低分化癌，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化傾向低分化鱗癌（圖1，見(jiàn)封三）。免疫組化：CK5/6（+）（圖2，見(jiàn)封三），CK7（+），Ki67（MIB-1）（約15%），P40（+），TTP-1（-），NapsinA（-）。肺穿刺石蠟包埋組織送檢二代測(cè)序，2021年7月10日二代測(cè)序結(jié)果：TMB：8.3Muts/Mb，PD-L1（22C3）；TPS 陰性，微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）；HLA-I 類分子基因分型（雜合）；MET exon14 skipping c.2888-19＿2888-10del（MET14 外顯子跳躍突變）。血常規(guī)、肝腎功、心梗、凝血指標(biāo)無(wú)異常。既往高血壓、腦梗死等病史。否認(rèn)吸煙史。診斷：右肺上葉低分化鱗癌，cT1N1M0 IIA 期，MET14 外顯子跳躍突變，右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 腫瘤細(xì)胞呈片狀、巢狀排列，細(xì)胞異型性明顯，可見(jiàn)核仁，核分裂易見(jiàn)（HE×200）。

圖2 鱗癌標(biāo)志物免疫組化染色CK5/6呈彌漫表達(dá)（IHC×200）。

入院后請(qǐng)胸外科、放射腫瘤科會(huì)診，考慮患者高齡、基礎(chǔ)疾病較多、右肺腫塊內(nèi)可見(jiàn)空腔等因素，無(wú)法耐受手術(shù)治療、放療及標(biāo)準(zhǔn)含鉑藥物化療。依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（chinese society of clinical oncology，CSCO）關(guān)于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cell，NSCLC）診療指南（2020）建議對(duì)不吸煙、經(jīng)小標(biāo)本活檢診斷為肺鱗癌或混合腺癌成分的患者進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)示MET14外顯子跳躍突變，故初始治療建議為靶向治療。經(jīng)患者及家屬知情同意，于2021年7月22日起口服賽沃替尼600mg Qd，同時(shí)輔以中藥湯劑益氣扶正治療，目前未出現(xiàn)水腫、惡心、嘔吐、肝功能異常等不良反應(yīng)，服藥2周左右偶有咳嗽咳痰，痰中帶血消失。2021年9月3日復(fù)查胸部CT：右肺上葉高密度結(jié)節(jié)，長(zhǎng)徑約20mm，較2021年6月30日CT 結(jié)果變化不明顯。2021年11月13日復(fù)查胸部CT：右肺上葉分葉狀軟組織腫塊，長(zhǎng)徑約20mm。評(píng)效：SD。

討論

間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）基因編碼的蛋白為c-MET，屬于酪氨酸激酶家族成員，是NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因之一。MET通路異常激活主要包括MET14 外顯子跳躍突變、MET 擴(kuò)增和MET 蛋白過(guò)表達(dá)3 種類型。MET14 外顯子突變可作為一項(xiàng)獨(dú)立肺癌驅(qū)動(dòng)基因，與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、C-ros 原癌基因1-受體酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）等常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)存在的概率較低[1]，更易發(fā)生于女性，高齡人群中，在NSCLC 中占3%左右[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，其在肺腺癌中發(fā)生率大約為3%，在肺鱗癌中發(fā)生率略高于2%，在肺肉瘤樣癌最為常見(jiàn)，發(fā)生率可高達(dá)31.8%。中國(guó)人群的MET14 外顯子跳躍突變率相對(duì)較低，約為2%[4]。DNA 二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）相對(duì)于傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法，可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因所有變異類型，對(duì)于基因突變尤其是少見(jiàn)突變檢出率較高[5]。近年來(lái)也陸續(xù)有肺鱗癌患者基因突變病例報(bào)道，這些突變的檢出與檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步密不可分。

本例為肺鱗癌患者，但因高齡、基礎(chǔ)疾病較多，標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案耐受度差，無(wú)吸煙史，送檢石蠟包埋組織行二代測(cè)序結(jié)果提示MET14 外顯子突變。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦克唑替尼用于MET 突變患者，克唑替尼治療MET14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為32%[6]。而克唑替尼為多靶點(diǎn)藥物，主要針對(duì)ALK、ROS1、c-MET，且不能透過(guò)血腦屏障，目前新型高選擇性藥物逐漸出現(xiàn)。賽沃替尼是新型高選擇性MET 小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），已獲批治療攜帶MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞癌患者，也在2021年CSCO關(guān)于NSCLC指南中得到推薦。NCT02897479研究顯示，賽沃替尼治療MET14 外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他類型非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，產(chǎn)生疾病緩解患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為34周以上，ORR為49.2%，除此之外，它還可以透過(guò)血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者也有較好的療效[7]。賽沃替尼的主要不良反應(yīng)為外周性水腫、惡心、肝功能異常等，未報(bào)道間質(zhì)性肺病的發(fā)生，安全性相對(duì)較高?；颊吣壳翱诜愇痔婺?月余病情平穩(wěn)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但因治療時(shí)間相對(duì)較短，未能評(píng)估長(zhǎng)期預(yù)后。

肺鱗癌患者驅(qū)動(dòng)基因突變率極低，目前從靶向治療獲益很少。但靶向治療相對(duì)傳統(tǒng)化療而言有效率較高，副作用較少，因此對(duì)于肺鱗癌的靶向治療仍在不停的探索中。臨床上，部分肺鱗癌患者無(wú)法耐受放、化療，無(wú)法行手術(shù)治療，可對(duì)這部分肺鱗癌患者，尤其是不吸煙、經(jīng)小標(biāo)本活檢診斷為肺鱗癌的患者行二代測(cè)序，以期找到肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變，帶來(lái)生存獲益和生活質(zhì)量的提高。