于 洋 達(dá) 靜 徐獻(xiàn)強(qiáng) 胡崟鈺 吳 羌 武貴群

(1.上海大學(xué)附屬南通醫(yī)院/南通市第六人民醫(yī)腎內(nèi)科，江蘇 南通 226000；2. 上海大學(xué)附屬南通醫(yī)院南通市第六人民醫(yī)院消化科，江蘇 南通 226000；3. 上海大學(xué)附屬南通醫(yī)院/南通市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇 南通 226000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腎衰竭的常見病因之一。DN可引起腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚、系膜基質(zhì)增生、腎小球結(jié)節(jié)性硬化等病理改變[1]。目前臨床一般采用降糖、控制血壓、調(diào)脂、控制蛋白質(zhì)攝入等常規(guī)治療DN，復(fù)方α-酮酸片可降低尿蛋白水平，減輕腎功能損傷及繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)，延緩DN進(jìn)程，但整體療效并不十分理想[2]。

DN屬于中醫(yī)學(xué) “尿濁”“消腎”等范疇，目前采用中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療取得了很好療效[3]。腎康注射液是臨床治療慢性腎衰竭的常用中藥注射劑，具有良好的治療效果，但對(duì)其作用機(jī)制尚未完全闡明[4]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用腎康注射液聯(lián)合復(fù)方α-酮酸片治療DN 44例，并與復(fù)方α-酮酸片治療44例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者微炎癥狀態(tài)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[5]DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①有確切的糖尿病史；②處于DN早期，24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)30～300 mg/24 h或20～200 μg/min。

中醫(yī)辨證符合《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中氣虛血瘀型的標(biāo)準(zhǔn)，主癥：神疲乏力，氣短懶言，胸脅刺痛，面色晦黯；次癥：口唇發(fā)紺，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，自汗；舌脈：舌色淡或黯，舌下絡(luò)脈迂曲或瘀點(diǎn)瘀斑，脈虛或沉弦澀。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合DN早期的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型； 年齡18歲以上，性別不限；治療依從性好，可配合治療及療效評(píng)估；患者及其家屬簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在實(shí)體惡性腫瘤，預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月； 存在肝功能、心功能損傷； 3個(gè)月內(nèi)有急性的糖尿病并發(fā)癥史； 對(duì)研究的藥物或其成分存在過敏；妊娠期、備孕期及哺乳期女性； 存在精神障礙； 合并自身免疫疾病。

1.2 一般資料 選取2020年1月至2021年1月上海大學(xué)附屬南通醫(yī)院/南通市第六人民醫(yī)腎內(nèi)科DN住院患者88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組44例和觀察組44例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.3 治療方法 所有患者均給予常規(guī)治療，皮下注射胰島素降糖；口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物降壓；口服他汀類藥物調(diào)脂。

1.3.1 對(duì)照組 復(fù)方α-酮酸片(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20041442，規(guī)格：0.63 g/片)4～8片，每日3次口服，同時(shí)配合低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用腎康注射液(西安盛康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040110，規(guī)格：20 mL/支)100 mL，加入0.9%氯化鈉注射液 250 mL，每日1次靜脈滴注。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) ①于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血10 mL，分裝于2支真空采血管各5 mL，1份標(biāo)本以3000 r/min離心10 min，取血清，使用邁瑞MR-96A酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn))檢測(cè)CXC趨化因子配體10(CXCL10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、β2-微球蛋白(β2-MG)；使用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁法(試劑盒由日本日立公司生產(chǎn))檢測(cè)血肌酐(Cr)。另1份血標(biāo)本采用淄博恒拓分析儀器有限公司HT-100C型血流變儀檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及纖維蛋白原(Fib)。②收集患者24 h尿液，采用免疫比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白(mAlb)、尿白蛋白(Alb)。計(jì)算UAER、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。

1.4.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]制定，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，主癥(神疲乏力、氣短懶言、胸脅刺痛、面色晦黯)分值0～6分，次癥(自汗、肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木、口唇發(fā)紺)分值0～3分。分值與癥狀的輕重成正比。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]根據(jù)中醫(yī)證候減分率及UAER改善率制定。 中醫(yī)證候減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%;UAER改善率=(治療前UAER水平-治療后UAER水平)/治療前UAER水平×100%。臨床治愈：中醫(yī)證候評(píng)分減分率≥95%，癥狀消失，UAER改善率≥70%；顯效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率≥70%，<95%，癥狀明顯改善或基本消失，UAER改善率≥50%，<70%；有效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率≥30%，<70%，癥狀有所改善，UAER改善率≥30%，<50%；無效：中醫(yī)證候評(píng)分減分率<30%，癥狀無改善，UAER改善率<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后主癥、次癥評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后微炎癥相關(guān)指標(biāo)及TGF-β1水平比較 2組治療前微炎癥相關(guān)指標(biāo)及TGF-β1比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后CXCL10、MCP-1、TNF-α及TGF-β1均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后微炎癥相關(guān)指標(biāo)及TGF-β1水平比較

2.3 2組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前腎功能相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后UAER、β2-MG、ACR及Cr均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組治療后腎功能相關(guān)指標(biāo)與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且觀察組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 2組治療前血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及Fib均較本組治療前降低(P<0.05)，對(duì)照組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 2組療效比較 觀察組44例，臨床治愈15例，顯效17例，有效8例，無效4例，總有效率90.91%(40/44)；對(duì)照組44例，臨床治愈8例，顯效11例，有效14例，無效11例，總有效率75.00%(33/44)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.6 2組不良反應(yīng) 2組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)糖尿病患者約有3.82億，預(yù)計(jì)到2035年將上升到5.92億，約30%～40%糖尿病患者并發(fā)DN[8]。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，高血糖、高血壓、高血脂等誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子等異常釋放，引起微血管損害，影響腎區(qū)血流灌注[9-10]。目前西醫(yī)臨床對(duì)此并無理想的治療方案。復(fù)方α-酮酸是由多種氨基酸、α-酮酸組成的復(fù)方制劑，可減少氨基酸氧化、蛋白質(zhì)降解，糾正蛋白質(zhì)代謝紊亂，幫助腎病患者保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)，并能消耗部分尿素氮(BUN)，保護(hù)腎功能[11]。王榮忠等[12]應(yīng)用復(fù)方α-酮酸片聯(lián)合血液透析濾過治療慢性腎臟病獲得良好的療效，可保護(hù)腎功能，減輕礦物質(zhì)及骨代謝異常。

DN屬于中醫(yī)學(xué) “尿濁”“消腎”等范疇， 歷代醫(yī)家關(guān)于DN的相關(guān)論述較多，《景岳全書》對(duì)其蛋白尿癥狀有記載：“小便黃赤，為淋為濁，如膏如脂……其病在腎。”《古今錄驗(yàn)方》認(rèn)為：“消渴，病有三……渴而飲水不能多，小便數(shù)，陰痿弱，但腿腫，腳先瘦小，此腎消病也。”[13]我們認(rèn)為，DN患者其病位在腎，腎虛導(dǎo)致精微物質(zhì)失于固攝，從小便而解。消渴病病程日久，以氣虛為本，瘀血、痰濁為標(biāo)，病變至晚期以氣虛血瘀證為主，治以益氣活血、泄?jié)崂麧駷榉╗3]。腎康注射液組方精煉，藥簡(jiǎn)力專。方中黃芪為補(bǔ)氣之圣藥，功擅益氣活血，溫陽通脈，為君藥。大黃通腑泄?jié)?，活血化瘀，為臣藥，與君藥一升一降，使脾胃升降有序，腎之開闔復(fù)常。紅花活血化瘀，通經(jīng)止痛，丹參活血祛瘀，養(yǎng)血安神，二藥相須為用，使瘀去新生，為佐藥。全方攻補(bǔ)兼施，共奏益氣活血、泄?jié)崂麧裰π14-16]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，黃芪所含的多糖、微量元素及氨基酸等可提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)造血系統(tǒng)功能，皂苷類可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善局部血循環(huán)，有利于修復(fù)腎臟損傷[17]。大黃所含的蒽醌類化合物可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抗炎，抗菌，抑制血小板異常聚集，有助于改善腎區(qū)血流灌注[18]。紅花所含的紅花苷、紅花黃色素可松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，從而改善腎區(qū)微循環(huán)[19]。丹參所含的丹參酮Ⅰ、隱丹參酮等具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、調(diào)脂、抗凝、抗栓、抗氧化、調(diào)節(jié)能量代謝等藥理作用[20]。本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后中醫(yī)證候主癥、次癥評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)；腎功能指標(biāo)UAER、β2-MG、ACR、Cr均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示腎康注射液聯(lián)合復(fù)方α-酮酸片治療DN可提高療效，改善腎功能，與有關(guān)類似研究結(jié)論基本一致[16]。

機(jī)體微炎癥狀態(tài)及血流緩滯是DN患者機(jī)體常見的病理變化，TGF-β1可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞膜上受體，誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，加速腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程[21]。CXCL10與其特異性受體結(jié)合后可參與T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞，引起胰島炎癥損傷，加重糖尿病病情，并能誘導(dǎo)白細(xì)胞向腎組織黏附、遷移，引起腎小球基底膜增厚[22]。MCP-1可引起巨噬細(xì)胞活化，釋放炎癥介質(zhì)、生長因子，增加細(xì)胞外基質(zhì)，引起或加重腎小球硬化[23]。TNF-α可激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)前列腺素E2、血小板活化因子合成，增加血管通透性，引起腎小球損傷[24]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后微炎癥狀態(tài)指標(biāo)、TGF-β1和血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度(高切、低切)、血漿黏度及Fib均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示腎康注射液聯(lián)合復(fù)方α-酮酸片治療DN可調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，這可能是其治療DN的重要機(jī)制之一。

綜上所述，腎康注射液聯(lián)合復(fù)方α-酮酸片治療DN可提高療效，改善腎功能，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血液流變學(xué)、改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)有關(guān)。