肖宇，王晹，霍東風(fēng)(通信作者)

1.黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究中心(哈爾濱 150088)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院(哈爾濱 150001)

滴眼劑作為直接接觸眼部的制劑，具有直達(dá)病灶、起效迅速、避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)的特點(diǎn)，因其給藥途徑具有高風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)用藥部位較為特殊，2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及時(shí)將滴眼劑劃歸無(wú)菌制劑，以無(wú)菌制劑的要求對(duì)其進(jìn)行管理、檢驗(yàn)和檢測(cè)[1]，保證其安全、有效、可及，做到全程管控。采用低密度聚乙烯為材料的藥用滴眼劑瓶，為直接接觸內(nèi)容物的材料，通俗稱為“塑料”，滴眼劑的內(nèi)包裝常用此材料[2]。本品是將LDPE的粒料，經(jīng)過(guò)吹入惰性氣體的方式成型，一般情況下由瓶身、瓶嘴及瓶蓋組成，三個(gè)部位分別制得，以干熱、濕熱和輻射滅菌等一系列操作之后，灌裝對(duì)應(yīng)品種藥液；或者直接采用吹塑成型、灌裝藥液，再密封的一體技術(shù)制得滴眼劑[3]。本品選用三氯叔丁醇為抑菌劑，對(duì)細(xì)菌和真菌的繁殖具有抑制作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌(包括銅綠假單胞菌)均有效[4]。此外尚有輕度鎮(zhèn)靜和局部止痛作用。在日常檢驗(yàn)中，采用氣相色譜法對(duì)廠家樣品的抑菌劑(防腐劑)三氯叔丁醇進(jìn)行測(cè)定，以內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行計(jì)算，發(fā)現(xiàn)測(cè)得的含量普遍低于處方量的80.0%，推測(cè)采用低密度聚乙烯為材料的瓶身可能吸附一部分三氯叔丁醇[5]，本文將進(jìn)行驗(yàn)證。

1 材料

1.1 藥品與試劑

無(wú)水乙醇，三氯甲烷，四氫呋喃，N-N二甲基甲酰胺均為市售分析純；低密度聚乙烯滴眼劑瓶由廠家提供；三氯叔丁醇對(duì)照品(來(lái)源：中檢院，批號(hào)：100492-202003)。

1.2 儀器

十萬(wàn)分之一電子天平(METTLER TOLEDO)，氣相色譜儀(SHIMADZU，GC-2010)

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 滴眼劑瓶對(duì)三氯叔丁醇的吸附

2.1.1 色譜條件 以聚乙二醇(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為70℃，維持5分鐘，再以每分鐘20℃的速率升溫至170℃，維持4分鐘；進(jìn)樣口溫度為220℃，檢測(cè)器溫度為250℃。系統(tǒng)適用性要求各峰間的分離度均應(yīng)符合要求[6]。

2.1.2 供試品溶液與對(duì)照品溶液制備 內(nèi)標(biāo)溶液：精密稱取N-N二甲基甲酰胺20.38mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得。

對(duì)照品溶液：精密稱取三氯叔丁醇對(duì)照品22.16mg，置200mL量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取上述貯備液與內(nèi)標(biāo)溶液各1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得[7]。

供試品溶液：稱取鹽酸羥芐唑原料藥50.27mg，氫氧化鈉約5mg，氯化鈉392.66mg，三氯叔丁醇150.19mg，置50mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，置低密度聚乙烯瓶中[8]，室溫放置30天，倒出藥液，洗凈，晾干，將低密度聚乙烯滴眼劑瓶剪碎，置具塞錐形瓶中，分別加入三氯甲烷100mL密塞浸泡7天[9]，作為供試品貯備液；精密量取內(nèi)標(biāo)溶液1mL，置200mL量瓶中，用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，與供試品貯備液1mL混勻[10]，即得。

2.1.3 試驗(yàn)方法 分別量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各6mL，置20mL頂空瓶中，頂空進(jìn)樣。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各500μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

2.2 提取溶劑的選擇

分別用無(wú)水乙醇與四氫呋喃作為提取溶劑，按“2.1”項(xiàng)下進(jìn)行試驗(yàn)。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 滴眼劑瓶對(duì)三氯叔丁醇的吸附

低密度聚乙烯滴眼劑瓶對(duì)三氯叔丁醇有一定的吸附，測(cè)定結(jié)果見表1及圖1、圖2。

圖1 對(duì)照品

圖2 供試品

表1 三氯甲烷提取包材對(duì)三氯叔丁醇的吸附

結(jié)果顯示，此低密度聚乙烯滴眼劑瓶會(huì)吸附一部分三氯叔丁醇。

3.2 不同提取溶劑的測(cè)定結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，四氫呋喃與無(wú)水乙醇的提取效果接近，三氯甲烷的提取效果弱于四氫呋喃與無(wú)水乙醇。見表2、表3。

表2 四氫呋喃提取包材對(duì)三氯叔丁醇的吸附

表3 無(wú)水乙醇提取包材對(duì)三氯叔丁醇的吸附

4 結(jié)論

低密度聚乙烯滴眼劑瓶對(duì)抑菌劑三氯叔丁醇有吸附，發(fā)現(xiàn)不同提取溶劑的提取效果不同，四氫呋喃與無(wú)水乙醇優(yōu)于三氯甲烷，考慮到操作的安全性，確定無(wú)水乙醇作為提取溶劑。同時(shí)，提示企業(yè)使用該材料時(shí)，要考慮其是否可搭配三氯叔丁醇作為抑菌劑。

5 討論

5.1 三氯叔丁醇含量減少的原因

本文中提到的樣品三氯叔丁醇含量低于處方量的80%，除低密度聚乙烯滴眼劑瓶體對(duì)其的吸附，推測(cè)另有其他方式導(dǎo)致其含量低：瓶體本身不夠致密，分子間鍵合度低，一部分三氯叔丁醇透過(guò)瓶體擴(kuò)散至環(huán)境中；三氯叔丁醇與瓶體中物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)雙鍵加成，進(jìn)入到瓶體中。上述兩種推測(cè)有機(jī)會(huì)將進(jìn)行更深入的研究。

5.2 提取溶劑的篩選

三氯叔丁醇是一種無(wú)色結(jié)晶體，易溶于無(wú)水乙醇、甘油、乙醚、氯仿，加熱易升華，能隨水蒸氣揮發(fā)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，帶有羥基，可親水；帶有氯，可親脂。文中提取溶劑除了選擇了無(wú)水乙醇和三氯甲烷(氯仿)之外，考慮到前者極性較大，為親水性溶劑，后者極性較小，為親脂性溶劑，另外選取了四氫呋喃，四氫呋喃極性介于無(wú)水乙醇和三氯甲烷之間，因此，提取溶劑的極性更加全面。通過(guò)實(shí)驗(yàn)可知，無(wú)水乙醇、三氯甲烷和四氫呋喃提取的結(jié)果分別為：2.03%，0.96%，2.08%。可見，無(wú)水乙醇和四氫呋喃的提取效果更好，考慮到安全性問(wèn)題，采用無(wú)水乙醇作為浸提溶劑更為合適。