彭丹妮

2006年，西爾萬·萊斯內(nèi)在《自然》上以第一作者身份發(fā)表了題為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的論文。

7月22日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇引起業(yè)內(nèi)震動的調(diào)查報(bào)道。

文章質(zhì)疑了阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的新星、明尼蘇達(dá)大學(xué)雙城分校神經(jīng)科學(xué)家西爾萬·萊斯內(nèi)的多篇論文涉嫌學(xué)術(shù)造假，其中包括領(lǐng)域內(nèi)奠基性的研究之一：一篇于2006年發(fā)表在《自然》上的文章。 這一論文屬于阿爾茨海默病最主流的“β淀粉樣蛋白假說”的研究范疇?！犊茖W(xué)》雜志寫道，發(fā)表在《自然》上的文章被懷疑誤導(dǎo)了全世界的阿爾茨海默病研究長達(dá)16年，最直接、最明顯的損害是浪費(fèi)了NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）的資金和該領(lǐng)域的思考。

學(xué)術(shù)造假原本并不罕見。這一次，人們?nèi)绱酥匾暋犊茖W(xué)》的這篇調(diào)查，是因?yàn)樗『冒l(fā)生在一個(gè)特殊時(shí)間點(diǎn)與氛圍當(dāng)中：阿爾茨海默病的病因至今仍不明確、前仆后繼的藥物開發(fā)屢戰(zhàn)屢敗。多年來，作為其支撐性理論的“β淀粉樣蛋白假說”在不斷的臨床失敗中，開始變得搖搖晃晃，持懷疑態(tài)度的科學(xué)家們希望打破這個(gè)理論的“壟斷”。

不過，多位神經(jīng)科學(xué)家告訴《中國新聞周刊》，即便這些論文最后被證明的確是造假，它對阿爾茨海默病學(xué)術(shù)界和制藥界的影響，并沒有外界所認(rèn)為的那么嚴(yán)重。

作為癡呆癥中最常見的一種，阿爾茨海默病（AD）是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1990年代提出的“β淀粉樣蛋白假說”，是阿爾茨海默病幾大發(fā)病機(jī)制假說之一。該假說認(rèn)為，腦組織中的Aβ斑塊是導(dǎo)致這種疾病的主要原因。

2006年，萊斯內(nèi)在著名神經(jīng)科學(xué)家、明尼蘇達(dá)大學(xué)教授凱倫·阿西婭實(shí)驗(yàn)室工作期間，在頂尖期刊《自然》上以第一作者身份發(fā)表了名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》 的論文，文章的通訊作者是阿西婭。該研究在老年AD模型小鼠的腦組織中分離純化出分子量為56kD的Aβ寡聚物形式，并將其注射到年輕小鼠中，發(fā)現(xiàn)其可發(fā)揮神經(jīng)毒性。

《自然》在當(dāng)時(shí)針對這篇論文配發(fā)的評論中稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。根據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫，這篇論文被大約2300篇學(xué)術(shù)文章引用——是2006年以來發(fā)表的引用數(shù)量第五高的阿爾茨海默病基礎(chǔ)研究報(bào)告。

加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)系副教授武成彪告訴《中國新聞周刊》 ，2000年前后，已有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去掉β淀粉樣蛋白斑塊，病人的認(rèn)知能力反而比對照組惡化更快，人們不知道原因。2000年之后幾年，“β淀粉樣蛋白假說”的主要推動者、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授丹尼斯·賽爾科等知名學(xué)者就已經(jīng)猜測，可溶性的寡聚物可能是該疾病的罪魁禍?zhǔn)祝珱]有人確切知道這種寡聚物在生物體內(nèi)是怎樣的形式。

而萊斯內(nèi)的這篇文章是在動物模型中第一次在體內(nèi)純化出了可溶性的Aβ寡聚物形式，并證明了Aβ寡聚物的毒性。武成彪說，之后很多實(shí)驗(yàn)室就跟風(fēng)，希望尋找到各種各樣的Aβ寡聚體。

萊斯內(nèi)2009年正式入職明尼蘇達(dá)大學(xué)，由NIH資助，建立起自己的實(shí)驗(yàn)室。《科學(xué)》報(bào)道指出，從那時(shí)起，NIH每年對關(guān)鍵詞為“淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病”研究的支持從接近0上升到2021年的2.87億美元，專家表示，西爾萬·萊斯內(nèi)和阿西婭助力了經(jīng)費(fèi)投入的這種爆發(fā)式增長。

這次論文涉嫌造假事件早至2021年年底，就已顯現(xiàn)端倪。

2021年8月，美國范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格接到一名同行的電話，問他是否對一份工作感興趣。提供工作的是兩名神經(jīng)科學(xué)家，他們想要做空一家醫(yī)藥公司Cassava Sciences，懷疑其一款阿爾茨海默病在研療法的研究數(shù)據(jù)可能有些問題。施拉格致力于研究阿爾茨海默病，先前因公開批評一款獲批上市的這類藥物而引起過爭議。

2021年12月，施拉格訪問了學(xué)術(shù)打假網(wǎng)站PubPeer，試圖調(diào)查與Cassava Sciences公司有關(guān)的科學(xué)家。在抽絲剝繭的過程中，意外地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的線索：萊斯內(nèi)作為第一作者或通訊作者的多篇論文，圖像的條帶似乎是可疑的。 最后，施拉格確定了20多篇可疑的萊斯內(nèi)的論文，其中10篇與Aβ*56有關(guān)，包括《自然》的那篇文章。

今年年初，施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了他的質(zhì)疑，他認(rèn)為萊斯內(nèi)論文中多篇論文的圖片存在改動或者重復(fù)使用。隨后，《科學(xué)》介入進(jìn)來，并開展了為期半年的調(diào)查，認(rèn)為施拉格的結(jié)論“令人信服且合理”。

中澤醫(yī)藥科技公司聯(lián)合創(chuàng)始人周顯波曾在美國從事腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的小分子新藥研發(fā)多年，2015年回國創(chuàng)業(yè)，同時(shí)也是美國華盛頓臨床研究所阿爾茨海默病研究中心主任。他告訴《中國新聞周刊》，生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)都是在特定的條件下做出來的。但一項(xiàng)研究如果帶動了人們在某個(gè)方向上的工作，并且取得突破，反過來可以驗(yàn)證這項(xiàng)研究是有意義的。

在阿爾茨海默病領(lǐng)域的國際知名學(xué)術(shù)論壇“Alzforum”網(wǎng)站上，凱倫·阿西婭進(jìn)行了回應(yīng)。她表示，關(guān)于她的前合作者萊斯內(nèi)可能不恰當(dāng)修改了圖像這一指控，她無法評論。但她說，“當(dāng)我發(fā)現(xiàn)我的合作者可能通過篡改圖像誤導(dǎo)了我和科學(xué)界時(shí)，我感到非常震驚?！?月14日，《自然》回應(yīng)稱正在調(diào)查該論文，并建議讀者謹(jǐn)慎對待論文的結(jié)果。

如果這樣一篇關(guān)鍵性的論文最后被證實(shí)是經(jīng)過人為修飾得來的結(jié)果，那么，權(quán)威期刊是否存在審核失職呢？哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科助理教授陳錫群對《中國新聞周刊》說，雜志審稿人雖然可以在論文審查當(dāng)中發(fā)揮更重要的監(jiān)察作用，但是他們不可能、也不應(yīng)該完全承擔(dān)學(xué)術(shù)打假的任務(wù)。那些處心積慮的學(xué)術(shù)不端，審稿人可能永遠(yuǎn)都沒有辦法發(fā)現(xiàn)。

如果不是從社交媒體看到《科學(xué)》的報(bào)道，周顯波其實(shí)都忘了《自然》上的那篇論文。

多位受訪學(xué)者都表示， 被質(zhì)疑造假的這一系列有關(guān)Aβ*56的論文，其實(shí)并不像《科學(xué)》所認(rèn)為那樣撼動了“β淀粉樣蛋白假說”。一個(gè)非常重要的原因是，Aβ*56這種寡聚物非常不穩(wěn)定，它很少在別的實(shí)驗(yàn)室被重復(fù)出來。

美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授丹尼斯·賽爾科至少引用了這篇《自然》論文13次。但在2008年的兩篇論文中，賽爾科提到，他在人類體液或組織中也沒有找到Aβ*56。 他在回復(fù)《中國新聞周刊》的采訪中表示，《科學(xué)》文章對西爾萬·萊斯內(nèi)等人所發(fā)表論文的這些指控看起來是真實(shí)的。但他認(rèn)為，即便這些論文是人為造假產(chǎn)生的，對科學(xué)和產(chǎn)業(yè)界影響很小。

1985年，澳大利亞墨爾本大學(xué)教授科林·馬斯特斯等人最早從AD患者腦內(nèi)斑塊中分離出Aβ寡聚物。他指出，Aβ也被稱為“來自地獄的肽”，因?yàn)槠溆兄叨仁杷院途奂?，很難對它進(jìn)行提取、純化等操作。 在“Alzforum”網(wǎng)站上，他寫道，當(dāng)Aβ*56最初被報(bào)道時(shí)，我們看了看，有點(diǎn)驚訝。事實(shí)上，從那以后我們也再沒有見過它們。所以我們的研究從來沒有依賴過這些數(shù)據(jù)。

公開檢索發(fā)現(xiàn)，在論文標(biāo)題及摘要中提及Aβ*56的研究只有47篇，包括11篇萊斯內(nèi)實(shí)驗(yàn)室在2006年之后的后續(xù)報(bào)道。周顯波告訴《中國新聞周刊》，真正主流研究的寡聚物是Aβ*42與Aβ*40，產(chǎn)業(yè)界也并沒有將Aβ*56作為抗AD新藥的研發(fā)靶點(diǎn)。

凱倫·阿西婭在公開回應(yīng)中反駁，《科學(xué)》的那篇文章暗示，她的研究通過鼓勵開發(fā)針對淀粉樣沉積的療法，誤導(dǎo)了阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究人員。她將Aβ分為兩種一般形式：1型和2型，她寫道，她的實(shí)驗(yàn)室和其他人發(fā)現(xiàn)，1型的一種特殊形式，亦即她論文中的Aβ*56，會損害小鼠的記憶功能，但是目前還沒有針對1型Aβ的臨床試驗(yàn)。

從“β淀粉樣蛋白假說”的發(fā)展史來看，其更不是建立在2006年這篇疑似造假論文之上的“空中樓閣”。

2021年6月獲批的首個(gè)阿爾茨海默病新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab），即基于β淀粉樣蛋白學(xué)說研發(fā)。?

1906年，德國慕尼黑大學(xué)附屬醫(yī)院的精神病學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默病和埃米爾·克雷佩林就在一場學(xué)術(shù)會議作了報(bào)告。他們注意到一名具有癡呆和精神病性癥狀的51歲女性患者尸檢時(shí)，大腦所存在的特殊斑塊樣改變和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

1984年，研究人員從阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)的斑塊中提取出了β淀粉樣蛋白（Aβ）。1992年，英國皇家科學(xué)院院士、英國倫敦大學(xué)學(xué)院約翰·哈迪在《科學(xué)》雜志上提出阿爾茨海默病發(fā)病的“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”后，醫(yī)學(xué)界開始專注于研究Aβ在阿爾茨海默病中的作用，部分藥企和科研機(jī)構(gòu)也在致力于開發(fā)針對Aβ的藥物。

β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，是目前被大多數(shù)學(xué)者所接受的主流假說。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師李延峰告訴《中國新聞周刊》，目前許多研究，包括遺傳基因、臨床以及其他基礎(chǔ)研究，提供了各種不同證據(jù)支持這個(gè)假說。過去所提出的對發(fā)病機(jī)制的一些解釋，比如，阿爾茨海默病發(fā)病的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、感染、神經(jīng)血管機(jī)制等等，目前看來，更多是對“Aβ級聯(lián)假說”的補(bǔ)充。

2006年，當(dāng)西爾萬·萊斯內(nèi)等人首次報(bào)道了Aβ*56的發(fā)現(xiàn)時(shí)，包括他在內(nèi)的許多人都覺得這項(xiàng)研究不太可能有意義或正確，丹尼斯·賽爾科在回復(fù)《中國新聞周刊》郵件中寫道。不過，他還是站在Aβ假說這一邊，他說，論文涉嫌造假這一“不幸的事件”并沒改變β淀粉樣蛋白在遺傳學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、動物模型，甚至是人類臨床試驗(yàn)方面的壓倒性的證據(jù)。這些證據(jù)表明，降低所有形式的淀粉樣蛋白，包括Aβ寡聚體，可以改善疾病，減少神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并延緩AD臨床進(jìn)展。

施拉格在《科學(xué)》的調(diào)查報(bào)道中指出，β淀粉樣蛋白寡聚體可能依舊在阿爾茨海默病中有著某種功能;2006年的那篇論文發(fā)表后，另外一些研究人員們也發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體與動物模型的認(rèn)知能力受損有關(guān)。他希望人們不會因?yàn)檫@件事而對相關(guān)領(lǐng)域心生膽怯，但也提到，這些（學(xué)術(shù)不端）的發(fā)現(xiàn)或許能讓我們暫緩腳步，重新思考一下整個(gè)理論背后的根基。

不可否認(rèn)的是，這次涉嫌造假事件會對“β淀粉樣蛋白”這個(gè)理論的聲譽(yù)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。如果將它放置在更大的背景中去觀察，正如周顯波所指出的，根源是近些年來“β淀粉樣蛋白”假說所面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。

自從1990年代提出以來，整個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)被Aβ假說“壟斷”了快30年。工業(yè)界和學(xué)術(shù)領(lǐng)域內(nèi)花費(fèi)了大量的成本來驗(yàn)證Aβ是否是一個(gè)好的制藥靶點(diǎn)。自2000年Aβ疫苗AN1792進(jìn)入臨床二期開始，20余年的時(shí)間里涌現(xiàn)的大量Aβ靶點(diǎn)藥物，包括疫苗、γ-分泌酶/BACE1抑制劑和Aβ抗體，幾乎全部以失敗告終。

周顯波說，大家都覺得，在大專家們的框架之下做主流研究，好像比較穩(wěn)妥，其實(shí)是一種“ intellectually lazy（智力上的偷懶）”。大藥廠有一度基本上只做淀粉樣蛋白相關(guān)的大型三期臨床試驗(yàn)，與此同時(shí)，幾項(xiàng)大的臨床試驗(yàn)的失敗也已出現(xiàn)。

周顯波說，20來年間，在行業(yè)經(jīng)歷了幾次比較集中的挫敗后，很多藥企就從AD甚至整個(gè)中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域退出了。到了2020年前后，還在開發(fā)中樞系統(tǒng)藥物的企業(yè)已經(jīng)屈指可數(shù)了。

早至2018年，當(dāng)備受關(guān)注的兩項(xiàng)阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)宣告失敗時(shí)，《自然》雜志就曾發(fā)表長文指出，該領(lǐng)域可能正在經(jīng)歷令人沮喪的發(fā)現(xiàn)之旅。但是，如果這一領(lǐng)域是建立在錯誤思想根基之上，研究人員反而可能正在接近死胡同的盡頭?！唉碌矸蹣拥鞍撞⒉皇俏ㄒ坏臐撛诓∫?，是時(shí)候探索其他路徑了?！?/p>

當(dāng)時(shí)，業(yè)內(nèi)對一款抗AD藥物抱有信心，因?yàn)樗?016年的早期試驗(yàn)中看起來對改善認(rèn)知功能頗有效果。這就是后來在2021年6月獲批的首個(gè)阿爾茨海默病新藥：美國生物科技公司渤健研發(fā)生產(chǎn)的阿杜卡瑪單抗（aducanumab）。這款藥物同樣基于β淀粉樣蛋白學(xué)說研發(fā)，卻進(jìn)一步加劇了學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對β淀粉樣蛋白假說的懷疑。

渤健曾開展了兩項(xiàng)為期2～3年的三期試驗(yàn)。經(jīng)過初步分析，該藥雖然能有效清除Aβ斑塊，但并不能顯著減緩認(rèn)知下降;與之相對的是，比起對照組，高劑量組腦水腫和腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加了31%，因此，兩項(xiàng)試驗(yàn)于2019年3月就終止。幾個(gè)月后，渤健對已取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，其中一項(xiàng)研究高劑量組里出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，即藥物能減緩認(rèn)知衰退。在與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）溝通數(shù)月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡瑪單抗的補(bǔ)充數(shù)據(jù)申請上市。

2020年11月，美國FDA就阿杜卡瑪單抗召開咨詢會。最后投票表決中，11名專家里只有1名同意批準(zhǔn)該藥物上市，剩余10名專家中8名反對，2名表示不確定。但它最終通過“加速審批”的特殊通道獲得批準(zhǔn)。

2021年12月17日，歐洲藥品管理局拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市許可;5天后，日本衛(wèi)生部也以相似的理由拒絕批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗的上市申請。今年6月9日，渤健主動撤回了阿杜卡瑪單抗在加拿大衛(wèi)生部的監(jiān)管審查。

今年6月16日，羅氏制藥宣布其抗AD藥物的一項(xiàng)臨床二期試驗(yàn)失敗。在認(rèn)知功能正常但有家族性AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群中，該臨床試驗(yàn)旨在評估候選藥物對減緩或預(yù)防阿爾茨海默病的潛力。研究在南美洲國家哥倫比亞共招募252名受試者，為期5～8年，候選藥物是靶向β淀粉樣蛋白的克雷內(nèi)治單抗（crenezumab）。結(jié)果顯示，治療組與安慰劑組的療效并無顯著差異，接受克雷內(nèi)治單抗治療未能延緩認(rèn)知下降與記憶衰退。

在周顯波看來，特別奇怪的一種現(xiàn)象是，β淀粉樣蛋白假說的擁躉者們一直在給臨床試驗(yàn)的失敗尋找理由，比如，我們可能是治療得太晚，應(yīng)該更早期給藥;或者我們的藥物靶點(diǎn)不對，如果Aβ*42、Aβ*40 無效，應(yīng)該試試別的寡聚體等等。

“大家不停尋找證據(jù)來支持β淀粉樣蛋白假說，而不是找到可以推翻它的證據(jù)，然后繼續(xù)往前走?！彼f，但現(xiàn)在，一部分科學(xué)家已經(jīng)越來越厭倦這套敘事了。

一位神經(jīng)科學(xué)的學(xué)者告訴《中國新聞周刊》，在老年癡呆癥領(lǐng)域，從科學(xué)研究到藥物開發(fā)，實(shí)際上不同的假說有點(diǎn)像一個(gè)個(gè)山頭，Aβ無疑是其中很強(qiáng)勢的一個(gè)。

《科學(xué)》的文章指出，在本財(cái)政年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約16億美元，約占其阿爾茨海默病研發(fā)總資金的一半。 研究阿爾茨海默病其他潛在病因，如神經(jīng)免疫反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)的科學(xué)家，抱怨他們被有權(quán)勢的“淀粉樣蛋白集團(tuán)”排擠了。

但是，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科助理教授陳錫群指出，雖然β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主流理論，但是對這一理論的質(zhì)疑一直都有，不支持這個(gè)理論的證據(jù)也在不斷累積，實(shí)際上這個(gè)領(lǐng)域并不是只有一種聲音。

“自從阿爾茨海默病被報(bào)道116年來，實(shí)際上藥物研發(fā)進(jìn)展甚微?，F(xiàn)在醫(yī)生們的工具箱里所能使用的治療手段，本質(zhì)上沒有長足的進(jìn)展?！敝茱@波表示，整個(gè)阿爾茨海默病領(lǐng)域，還處在比較早期的階段，面臨著太多未知數(shù)。

關(guān)注遺傳性老年神經(jīng)退化性疾病的加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)系副教授武成彪認(rèn)為，除了大約3%～5%的阿爾茨海默病完全與遺傳有關(guān)之外，另外95%～97%的散發(fā)性病例，實(shí)際上大家都不知道是什么原因造成的。在這種情況下，緊緊抓住β淀粉樣蛋白作為制藥靶點(diǎn)，可能從一開始就是錯的。在他看來，AD與其說是一種疾病，不如說更多是一種綜合征，可能無法被單一靶點(diǎn)的藥物治愈。

“我覺得最大的未解問題是，到底是β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致了阿爾茨海默病的發(fā)病，還是它是發(fā)病之后，作為神經(jīng)元損傷的一個(gè)伴發(fā)結(jié)果？如果它不是致病原因的話，那么針對β淀粉樣蛋白的藥物，可能僅僅是治標(biāo)而不是治本。”陳錫群說，不過，即便如此，也不能說這個(gè)理論毫無科學(xué)意義。如果它能夠在AD病人的神經(jīng)外周檢測到，可能仍然具有生物標(biāo)志物的作用。

周顯波也強(qiáng)調(diào)，除了那極少部分的遺傳性AD患者之外，現(xiàn)在越來越多的人不認(rèn)可β淀粉樣蛋白是病因，而認(rèn)為它只是個(gè)病理特征。他進(jìn)一步指出，年齡相關(guān)的疾病，通常都是多因素的病因，很難像腫瘤那樣找到一個(gè)確定性的致病因素。Aβ沉積，進(jìn)而導(dǎo)致Tau蛋白的纖維纏結(jié)，然后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，這是大家公認(rèn)的。但是，是什么原因?qū)е铝说矸蹣拥鞍壮恋韰s不清楚，可能微生物、衰老等原因都有可能。

一位神經(jīng)學(xué)家在2018年接受《自然》雜志采訪時(shí)就表示，一些想法可能比我們想象的更重要，但鮮有人鉆研，他支持資助那些更新穎的想法。他說，對于β淀粉樣蛋白假說，沒有太多要補(bǔ)充的了，“現(xiàn)在是時(shí)候撒下更大的網(wǎng)的時(shí)候了——我們需要更多樣的思路作為基礎(chǔ)。”

在制藥界，這種轉(zhuǎn)變正在發(fā)生。根據(jù)公開統(tǒng)計(jì)，目前全球大約有170款活躍的阿爾茨海默病療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中臨床三期22款、臨床二期75款、臨床一期73款。所有在研臨床療法中，只有31%的靶標(biāo)為傳統(tǒng)的錯誤折疊蛋白，包括β淀粉樣蛋白和Tau蛋白。阿爾茨海默病的制藥靶點(diǎn)正在去中心化，藥企開始針對突觸活性和神經(jīng)傳導(dǎo)、炎癥等更多機(jī)制研發(fā)抗AD新藥。

另一位哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員也告訴《中國新聞周刊》，據(jù)他了解，一些基金，比如阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（Alzheimer's Drug Discovery Foundation ）已經(jīng)對Aβ這個(gè)假說以及基于它開發(fā)療法不感興趣了，現(xiàn)在將重心轉(zhuǎn)移到神經(jīng)免疫等新的方向了。

根據(jù)ADDF網(wǎng)站上的報(bào)告，在2017年、2018年和2021年這三年，全球抗AD藥物中靶向錯誤折疊蛋白的療法，在一期臨床試驗(yàn)中的比例依次為43%、25%和19%，正在逐漸減少，與此同時(shí)，針對神經(jīng)保護(hù)、炎癥、遺傳和表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)的療法比例顯著增加。

近些年，隨著老齡化社會到來，全球?qū)Π柎暮Ｄ〉闹匾暥荚谠黾樱Y金也在涌入這個(gè)領(lǐng)域。周顯波說，大家終于有機(jī)會可以從不同的側(cè)面去做更多的努力。在β淀粉樣蛋白假說經(jīng)歷過這么多挫折、質(zhì)疑后，他對未來阿爾茨海默病的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)感到樂觀。

（實(shí)習(xí)生杜悉對本文亦有貢獻(xiàn)）