浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法和建立隨訪臺(tái)賬在心房顫動(dòng)病人華法林抗凝治療穩(wěn)定性管理中的應(yīng)用

柯 紅，羅 瀟，陳 玲，黃青霞

華法林是一種歷史悠久且應(yīng)用廣泛的抗凝藥物，在心房顫動(dòng)及腦卒中的預(yù)防中具有顯著臨床價(jià)值，即使隨著新型口服抗凝藥物的研發(fā)和推廣，華法林在心房顫動(dòng)病人抗凝管理中的價(jià)值和地位仍不能被完全取代，尤其是當(dāng)病人合并腎功能不全、中重度瓣膜疾病等臨床情況抑或經(jīng)濟(jì)條件欠佳時(shí)，華法林的價(jià)值更凸顯[1]。新近指南推薦根據(jù)華法林抗凝治療穩(wěn)定性(TTR)和抗凝強(qiáng)度2個(gè)指標(biāo)評(píng)估其抗凝有效[2]，抗凝強(qiáng)度通常以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)是否達(dá)標(biāo)進(jìn)行評(píng)判，關(guān)于抗凝強(qiáng)度的研究已然十分成熟[3]。然而關(guān)于計(jì)算和評(píng)判華法林抗凝治療穩(wěn)定性方面的研究卻極少見(jiàn)，2018心房顫動(dòng)管理指南[2]中推薦TTR的達(dá)標(biāo)界點(diǎn)為65%，2021心房顫動(dòng)管理指南[4]則將這一指標(biāo)上升至70%，指南對(duì)于TTR管理的建議更改凸顯了該指標(biāo)對(duì)于臨床管理的重要價(jià)值和不確定性，同時(shí)由于該指標(biāo)的計(jì)算方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”、計(jì)算流程復(fù)雜、隨訪依從性差等原因?qū)е略擃惒∪说碾S訪管理難度頗大。目前針對(duì)華法林TTR的計(jì)算方法主要有兩種[2,5-6]：一種是隨訪周期內(nèi)的次數(shù)達(dá)標(biāo)百分比，另一種是根據(jù)香港大學(xué)于2015年自主研發(fā)的HKU AF CAL[7]應(yīng)用軟件計(jì)算所得的達(dá)標(biāo)天數(shù)百分比；然而該軟件由于系統(tǒng)維護(hù)和應(yīng)用過(guò)程中的部分原因未能大面積推廣使用，目前學(xué)術(shù)界也未見(jiàn)關(guān)于該應(yīng)用軟件數(shù)據(jù)校正的高質(zhì)量研究，因此關(guān)于華法林的TTR計(jì)算方法一直存在較多爭(zhēng)議。如何在臨床管理的隨訪過(guò)程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)的TTR監(jiān)測(cè)與計(jì)算顯得尤為重要，使用何種方法能夠進(jìn)一步促進(jìn)該類病人的TTR達(dá)標(biāo)也值得深思。本研究將假設(shè)擬定現(xiàn)有廣泛使用的傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法作為T(mén)TR計(jì)算的“假設(shè)金標(biāo)準(zhǔn)”，分析比較團(tuán)隊(duì)提出的平均INR浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法(簡(jiǎn)稱浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法)對(duì)TTR計(jì)算和臨床管理的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)深入分析華法林治療隨訪臺(tái)賬的建立對(duì)促進(jìn)TTR達(dá)標(biāo)起到的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年12月就診于九江市第一人民醫(yī)院的455例臨床病人(共計(jì)監(jiān)測(cè)INR 5 606次)的一般資料，根據(jù)指南中推薦的TTR計(jì)算方法要求以及研究目的對(duì)上述對(duì)象進(jìn)行篩選，最終納入92例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的病人作為研究對(duì)象，其中男43例，女49例，年齡18～91(66.29±11.80)歲，所有對(duì)象研究和計(jì)算周期均取1年。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)內(nèi)外指南中對(duì)非瓣膜性持續(xù)性心房顫動(dòng)診斷的定義[2,8]；②長(zhǎng)期堅(jiān)持服用華法林；③具有門(mén)診或住院隨訪建檔的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血風(fēng)險(xiǎn)分層高危、血小板明顯減少或增多(包括使用可能造成血小板計(jì)數(shù)明顯波動(dòng)的藥物使用病例)、隨訪過(guò)程中有大血管等手術(shù)史的病人[9-10]；②瓣膜性心房顫動(dòng)病人以及合并使用其他明顯影響華法林抗凝作用的藥物；③隨訪總次數(shù)<10次、隨訪周期<6個(gè)月、前6周隨訪次數(shù)<3次、前2次隨訪間隔超過(guò)1個(gè)月的病人；④既往合并肺栓塞或靜脈血栓的病人；⑤嚴(yán)重的精神障礙病人[5,11-12]。

1.2 TTR的計(jì)算方法以及隨訪臺(tái)賬的建立和使用方法

1.2.1 傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法 目前應(yīng)用最廣泛的TTR計(jì)算方法，2018心房顫動(dòng)管理指南推薦[2]TTR>65%為抗凝穩(wěn)定性達(dá)標(biāo)，即所謂的華法林高質(zhì)量抗凝；研究顯示INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，華法林療效越明顯。其計(jì)算方法為選擇隨訪周期不少于6個(gè)月的INR監(jiān)測(cè)值進(jìn)行計(jì)算，排除最初6周的INR后，計(jì)算剩余隨訪過(guò)程中INR達(dá)標(biāo)次數(shù)所占百分比；計(jì)算過(guò)程中根據(jù)指南建議將以下情況視作TTR未達(dá)標(biāo)病例：①TTR<65%；②6個(gè)月內(nèi)有2次INR>5.0或有1次INR>8.0；③6個(gè)月內(nèi)有2次INR<1.5。本研究暫以2018版心房顫動(dòng)管理指南推薦的定義進(jìn)行研究計(jì)算，而該指標(biāo)在2021版心房顫動(dòng)管理指南[4]中已調(diào)整為70%。

1.2.2 浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法 在臨床管理中筆者及團(tuán)隊(duì)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)即使指南推薦的INR控制范圍為2.0～3.0，但是臨床實(shí)際情況往往會(huì)稍作調(diào)整。有研究顯示短期內(nèi)的觀察未發(fā)現(xiàn)當(dāng)INR 1.8～2.0或3.0～3.3時(shí)對(duì)應(yīng)的腦卒中或出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]；國(guó)內(nèi)外也有許多學(xué)者提出INR可以根據(jù)病人的實(shí)際病情略作寬松調(diào)整。陳靜文等[13]提出INR 1.8～2.5對(duì)于>80歲的病人是安全有效且能達(dá)到卒中預(yù)防效果；Niznik等[14]則指出當(dāng)INR<3.5時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)顯著增加?；诖?，團(tuán)隊(duì)提出了浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的概念。其具體計(jì)算過(guò)程為：將隨訪1年內(nèi)的所有INR取平均值，波動(dòng)范圍設(shè)置為±0.5，即在INR平均值上下0.5范圍內(nèi)浮動(dòng)的INR均視為達(dá)標(biāo)INR，進(jìn)而計(jì)算所有達(dá)標(biāo)次數(shù)(包括前6周的INR數(shù)據(jù))在所有隨訪INR總次數(shù)中的百分比得出TTR。

1.2.3 隨訪臺(tái)賬的建立和使用 華法林治療隨訪臺(tái)賬是本團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床及隨訪過(guò)程中可能存在的各類影響華法林抗凝穩(wěn)定性的因素、隨訪時(shí)間、隨訪內(nèi)容等建立的一項(xiàng)表單問(wèn)答式臺(tái)賬記錄[15]；其主要目的在于定期通過(guò)語(yǔ)音電話和視頻等方式監(jiān)督提醒病人服藥、調(diào)研影響病人服藥的各類情況和生活方式等資料，具體內(nèi)容包括服藥劑量、服藥時(shí)間、服藥周期、服藥當(dāng)天的飲食結(jié)構(gòu)、是否飲酒、是否有其他藥物合并使用情況、是否有計(jì)劃定期抽血復(fù)查等[16]；團(tuán)隊(duì)設(shè)置的隨訪間隔為1周、周期為1年，后期根據(jù)隨訪過(guò)程計(jì)算所得的TTR做出具體調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo) 用傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法、浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法對(duì)TTR進(jìn)行計(jì)算，TTR計(jì)算方法為INR在目標(biāo)范圍內(nèi)的次數(shù)占所有INR測(cè)量總次數(shù)的百分占比，TTR的單位以%表示。

2 結(jié)果

2.1 兩種計(jì)算方法各自所得TTR分析 本研究92例病人中，男43例，年齡(63.70±13.37)歲，總隨訪次數(shù)(14.72±3.85)次；女49例，年齡(68.57±9.82)歲，總隨訪次數(shù)(13.73±3.55)次。本研究結(jié)果顯示，浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法所得TTR為(60.48±18.21)%，傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法所得TTR為(59.49±18.81)%，經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.852，P=0.067)。

2.2 兩種計(jì)算方法的一致性檢驗(yàn)和浮動(dòng)計(jì)算法的準(zhǔn)確性檢驗(yàn) 對(duì)上述兩種方法進(jìn)行的一致性檢驗(yàn)顯示，以傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法作為“假設(shè)金標(biāo)準(zhǔn)”，浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的差值均值距離0值參考線為5.11%，差值的95%以上均位于95%一致性檢驗(yàn)界限范圍內(nèi)(-11.011，9.031)，Bland-Altman圖顯示傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法與浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法具有較好的一致性。ROC曲線顯示浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的曲線下面積和95%置信區(qū)間為0.970[0.942,0.998]，提示浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法具有良好的準(zhǔn)確性。詳見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 兩種計(jì)算方法的一致性檢驗(yàn)

圖2 兩種計(jì)算方法的準(zhǔn)確性檢驗(yàn)

2.3 隨訪臺(tái)賬的建立與TTR的達(dá)標(biāo)率 按是否建立隨訪臺(tái)賬進(jìn)行分組，建立隨訪臺(tái)賬47例，未建立隨訪臺(tái)賬45例，兩組性別、年齡等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；無(wú)論使用傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法還是平均INR值浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法，建立隨訪臺(tái)賬在TTR的穩(wěn)定性達(dá)標(biāo)率管理上均起到了較大的促進(jìn)作用，建立隨訪臺(tái)賬群體的TTR達(dá)標(biāo)率高于未建立隨訪臺(tái)賬的群體(P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

表1 是否建立華法林治療隨訪臺(tái)賬病人兩種計(jì)算方法所得TTR達(dá)標(biāo)率比較 單位：%

3 討論

3.1 關(guān)于現(xiàn)有TTR計(jì)算方法以及指南更新的再思考 2018版本的心房顫動(dòng)管理指南及之前的各類文獻(xiàn)中曾多次提及將TTR≥65%視為達(dá)標(biāo)即所謂的華法林抗凝高質(zhì)量，許多學(xué)者和團(tuán)隊(duì)也多次在臨床隨訪過(guò)程中告知患方注意關(guān)注該指標(biāo)并多次應(yīng)用該指標(biāo)對(duì)病人的依從性、達(dá)標(biāo)率等進(jìn)行評(píng)判，然而關(guān)于“65%應(yīng)該如何計(jì)算和校正”這一主題的研究卻極少見(jiàn)甚至可以說(shuō)止步不前[14,17-18]。中國(guó)心房顫動(dòng)注冊(cè)研究成果[5]顯示，國(guó)人的高質(zhì)量華法林抗凝達(dá)標(biāo)率僅為15%左右[19]，該數(shù)據(jù)在國(guó)內(nèi)其他團(tuán)隊(duì)類似研究中的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果為12%～19%[6]。本研究在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)在篩選范圍內(nèi)的455例病人中，TTR≥65%的僅有67例(達(dá)標(biāo)率14.73%)；而該指標(biāo)在加拿大和土耳其的臨床調(diào)研中分別高達(dá)57.1%和68.8%[6,20]；對(duì)于國(guó)人TTR達(dá)標(biāo)率低下這一現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。如果以2021版本指南推薦的TTR達(dá)標(biāo)率70%計(jì)算，國(guó)人TTR達(dá)標(biāo)率則更低，指南的更新再一次凸顯了TTR的重要意義，同時(shí)管理數(shù)據(jù)的前移也體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)專家對(duì)于心房顫動(dòng)抗凝治療達(dá)標(biāo)的上游管理理念，以數(shù)據(jù)促管理、用管理促達(dá)標(biāo)，這也是實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030”的重要體現(xiàn)[21]。

現(xiàn)有的關(guān)于TTR的計(jì)算方法主要有兩種：第一種計(jì)算方法是以香港大學(xué)自主研發(fā)的HKU AF CAL[1,3]軟件為代表的依靠智慧化醫(yī)學(xué)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)建模得出對(duì)應(yīng)方程式計(jì)算所得，這類方法可以籠統(tǒng)的稱為應(yīng)用軟件計(jì)算法，這類方法的建模依據(jù)主要來(lái)源于單個(gè)中心研究或部分既往數(shù)據(jù)庫(kù)模擬建模設(shè)計(jì)，不可避免地存在代表性差、樣本量小的缺點(diǎn)，在此不做贅述。另一種是沿用多年的傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法，該方法計(jì)算簡(jiǎn)便，較為適合臨床簡(jiǎn)易統(tǒng)計(jì)和病人教育推廣，但由于華法林的藥理作用受到基因多態(tài)性以及多種食物、藥物的影響[22-23]。因此，真實(shí)世界中的華法林INR波動(dòng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象，而病人測(cè)量所得的INR可能只能反映出抽血測(cè)量前后幾天內(nèi)的真實(shí)情況，對(duì)于隨訪時(shí)間動(dòng)態(tài)性的觀測(cè)則十分欠缺，同時(shí)該方法過(guò)于機(jī)械地遵循“INR范圍2.0～3.0”這一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于老齡病人和出血風(fēng)險(xiǎn)較大以及部分其他臨床情況的病人并非完全適用。

3.2 浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的提出和應(yīng)用價(jià)值 本研究結(jié)果顯示，浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法所得結(jié)果與傳統(tǒng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法具有良好的一致性且準(zhǔn)確性高。本研究遵循現(xiàn)有的“次數(shù)達(dá)標(biāo)”計(jì)算理念，在既往TTR計(jì)算方法的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新設(shè)計(jì)了浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法，浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的最大優(yōu)點(diǎn)在于更加個(gè)體化和個(gè)性化地制定屬于每例病人的適宜INR范圍，相比于傳統(tǒng)達(dá)標(biāo)次數(shù)計(jì)算法而言可以更加靈活的用于不同臨床合并情況的病人護(hù)理管理；而浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法設(shè)置的±0.5的范圍與現(xiàn)有華法林抗凝強(qiáng)度INR 2.0～3.0這一達(dá)標(biāo)條件允許的波動(dòng)范圍不謀而合；浮動(dòng)次數(shù)達(dá)標(biāo)計(jì)算法的應(yīng)用可能也將更加貼合不同臨床合并情況的各類病人。平均值的應(yīng)用加上浮動(dòng)范圍的設(shè)置可能會(huì)使得該方法成為一種適用范圍更加廣泛的新型TTR計(jì)算方法。

3.3 隨訪臺(tái)賬的建立及其在臨床及護(hù)理管理和隨訪過(guò)程中的應(yīng)用現(xiàn)狀分析 國(guó)內(nèi)外眾多臨床研究中均提出華法林隨訪臺(tái)賬的建立、華法林?？崎T(mén)診的設(shè)定、抗凝和卒中預(yù)防專科醫(yī)師的培訓(xùn)與設(shè)崗等手段均有利于促進(jìn)華法林TTR的提高[12,24]。而隨訪臺(tái)賬的建立在臨床隨訪管理中具有“可操作性強(qiáng)、計(jì)算培訓(xùn)易、實(shí)現(xiàn)空間大、醫(yī)患溝通好、投入成本低”的特點(diǎn)，值得廣大同仁相互借鑒學(xué)習(xí)并優(yōu)先貫徹實(shí)施。本研究結(jié)果顯示，隨訪臺(tái)賬的建立能促進(jìn)TTR的提升和達(dá)標(biāo)。本管理團(tuán)隊(duì)在建立實(shí)行華法林隨訪臺(tái)賬的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)幾點(diǎn)疑惑和值得提升改進(jìn)的地方：①如何在隨訪過(guò)程中提高患方的認(rèn)知意識(shí)。隨訪過(guò)程中團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)許多病人和家屬對(duì)使用華法林的原因、目標(biāo)、隨訪監(jiān)測(cè)參數(shù)等了解甚少，如何像普及“高血壓三率”[25]那般以提升病人對(duì)華法林和華法林TTR的認(rèn)知值得努力和深思。②現(xiàn)有指南推薦TTR的計(jì)算。指南要求TTR的計(jì)算不少于6個(gè)月的INR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)且去除前6周的數(shù)據(jù)，對(duì)于這一點(diǎn)本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為仍有待商榷和改進(jìn)。首先，由于疾病診斷的確立以及病人的隨訪依從性難以符合理想狀態(tài)下的精準(zhǔn)和統(tǒng)一，比如對(duì)于“隨訪周期大于6個(gè)月但隨訪次數(shù)明顯不足”以及“隨訪周期小于6個(gè)月但是隨訪依從性良好且隨訪INR次數(shù)足夠多”的病人而言，“6個(gè)月”這一標(biāo)準(zhǔn)是否合理值得大家思索。其次，關(guān)于“去除前6周數(shù)據(jù)”這一定義，本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為也存在合理性和不足，合理的方面在于去除了病人在初始階段由于藥物代謝不穩(wěn)定以及調(diào)整藥物帶來(lái)的INR波動(dòng)對(duì)TTR計(jì)算導(dǎo)致的影響[1]；但其不足之處在于忽略了部分前期INR已然調(diào)整和控制良好的病人，隨訪過(guò)程中團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該部分病人可能由于前期INR已經(jīng)多次達(dá)標(biāo)可能在后期的隨訪過(guò)程中逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔周期[14]，而由此帶來(lái)的TTR計(jì)算誤差則難以避免；同樣給隨訪中各項(xiàng)指標(biāo)參數(shù)的計(jì)算確立帶來(lái)了困難和挑戰(zhàn)。③關(guān)于隨訪臺(tái)賬的內(nèi)容設(shè)定。隨訪過(guò)程中部分病人和家屬對(duì)于隨訪團(tuán)隊(duì)的部分調(diào)研問(wèn)題持保守甚至拒絕回答狀態(tài)，這對(duì)臨床治療、隨訪等管理工作造成了極大不便甚至阻力，筆者呼吁廣大同道共同努力進(jìn)一步確定設(shè)置具有臨床和護(hù)理實(shí)用價(jià)值的隨訪參數(shù)并有效對(duì)病人進(jìn)行科普教育，進(jìn)而在地區(qū)范圍內(nèi)甚至多個(gè)醫(yī)療單元中建立一份共同的臨床管理隨訪問(wèn)卷，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)共享等方式以期在智慧醫(yī)學(xué)和電子醫(yī)學(xué)為背景下的醫(yī)學(xué)發(fā)展中為實(shí)現(xiàn)華法林的精準(zhǔn)抗凝治療以及提升TTR的達(dá)標(biāo)率而努力。