植入式神經(jīng)冷卻器，給神經(jīng)“降溫”實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛

■傅昭儀

疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第五大生命體征，它是身體在受到傷害性刺激時(shí)的自我保護(hù)機(jī)制。但在大多數(shù)情況下，痛覺(jué)也會(huì)給我們帶來(lái)十分不愉快的經(jīng)歷，嚴(yán)重的軀體疼痛還會(huì)刺激患者的情緒和心理狀態(tài)。這時(shí)候，吃止痛藥往往成為大多數(shù)人的選擇。

阿片類藥物（Opioid）在緩解中度至重度疼痛時(shí)的療效非常顯著，但卻可能出現(xiàn)包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認(rèn)知障礙、呼吸抑制等副作用，這使其臨床應(yīng)用受到諸多限制。

另一方面，阿片類藥物包括天然的鴉片如嗎啡，半合成的如海洛因和全合成的如可待因、丁丙諾啡、美沙酮、二氫埃托啡、杜冷丁、芬太尼家族等，一旦濫用可能會(huì)產(chǎn)生較大的成癮性甚至導(dǎo)致死亡。在過(guò)去的20 年里，美國(guó)國(guó)內(nèi)阿片類藥物的使用規(guī)模迅速擴(kuò)大。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的估計(jì)，截至2017 年，美國(guó)每10 萬(wàn)人中就有約15 人因過(guò)度使用阿片類藥物而死亡，而在1999 年，這一比例只有10萬(wàn)分之3。

以上這些原因都使得阿片類藥物亟需一個(gè)良好的替代品。

冰鎮(zhèn)止痛的原理

冰敷止痛在日常生活中并不少見(jiàn)。當(dāng)不小心磕碰受傷時(shí)，牙神經(jīng)疼痛時(shí)，一個(gè)小小的冰袋就是鎮(zhèn)痛的神兵利器。

人體組織在受到傷害時(shí)會(huì)產(chǎn)生特定的電信號(hào)，疼痛信號(hào)經(jīng)神經(jīng)傳入大腦后人就可感知疼痛。而人類神經(jīng)組織中的代謝和電信號(hào)傳遞都表現(xiàn)出一定的溫度依賴性，當(dāng)神經(jīng)溫度降至15℃時(shí)可阻斷復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位傳遞，而在5℃時(shí)可實(shí)現(xiàn)完全的神經(jīng)阻滯。所以，對(duì)周?chē)窠?jīng)的局部冷卻可以顯著降低神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)速度和強(qiáng)度，不僅可以達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果，而且能夠完全避免服用阿片類藥物以及其他鎮(zhèn)痛劑帶來(lái)的副作用。

盡管這種效應(yīng)眾所周知，但冷卻神經(jīng)卻非輕易可達(dá)。這種方法需要對(duì)溫度進(jìn)行精確的控制，并最大限度減少因?yàn)榈蜏囟a(chǎn)生的組織損傷。傳統(tǒng)的局部冷卻技術(shù)往往需要借助大型醫(yī)療設(shè)備并在特定環(huán)境下實(shí)施，很難達(dá)到精準(zhǔn)的冷卻效果，在實(shí)際應(yīng)用中存在著很大的局限性。

止痛“黑科技”

近日，大連理工大學(xué)解兆謙教授課題組與美國(guó)西北大學(xué)喬納森·里德團(tuán)隊(duì)和俄勒岡大學(xué)的研究人員在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇研究論文，向我們展示了一項(xiàng)充滿科幻色彩的止痛“黑科技”：他們發(fā)明了一款柔軟的、可生物吸收的微流體裝置，通過(guò)給神經(jīng)降溫實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、靶向性的止痛，有望作為鎮(zhèn)痛類藥物替代品。

該柔性電子裝置呈薄而靈活的條狀，寬度僅有數(shù)毫米，主要由微流體系統(tǒng)和溫度傳感器組成，可在冷卻神經(jīng)的同時(shí)測(cè)量神經(jīng)周?chē)臏囟取Ｔ诖_定了需要緩解疼痛的感覺(jué)神經(jīng)的位置后，研究人員可以將裝置定向植入目標(biāo)神經(jīng)周?chē)@時(shí)裝置可以卷曲、纏繞在這條神經(jīng)外圍，像袖帶一樣自行包裹住神經(jīng)，而不需要人為縫合。值得一提的是，這個(gè)裝置由完全可被生物吸收的材料組成，植入體內(nèi)后可被吸收、降解，從而避免二次手術(shù)拆除。

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用了蒸發(fā)吸熱這一簡(jiǎn)單的物理現(xiàn)象，在裝置的微流體系統(tǒng)中設(shè)置兩條通道，其中一條注入沸點(diǎn)約30℃的全氟戊烷（PFP）作為冷卻劑，同時(shí)在另一條通道注入氮?dú)?。在這一器件的末端設(shè)有蒸發(fā)腔，當(dāng)液體與氣體匯入同一條通道后，氮?dú)鈺?huì)促使液體迅速蒸發(fā)，從而對(duì)特定的神經(jīng)降溫。

實(shí)現(xiàn)降溫只是裝置的第一步，能控制降溫、避免過(guò)度降溫同樣重要，否則過(guò)度寒冷會(huì)損傷神經(jīng)及周?chē)M織。裝置中的溫度傳感器可以隨時(shí)監(jiān)控神經(jīng)的溫度，從而調(diào)節(jié)降溫幅度，確保不會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)致組織損傷的超低溫。研究人員還通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)掌握了PFP 和氮?dú)獾哪柫魉倥c溫度之間的關(guān)系，而且還通過(guò)不斷調(diào)節(jié)PFP 的流量實(shí)現(xiàn)了時(shí)間可控的復(fù)溫。

為了驗(yàn)證該裝置的鎮(zhèn)痛效果，研究團(tuán)隊(duì)使用神經(jīng)性疼痛大鼠模型進(jìn)行了效果驗(yàn)證。研究人員將裝置植入了3 只大鼠的坐骨神經(jīng)周?chē)?，這3 只大鼠均有與坐骨神經(jīng)受損（SNI）相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。他們使用機(jī)械傷害感受測(cè)試用以評(píng)估冷卻誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的效果。

實(shí)驗(yàn)人員用靈敏的測(cè)量裝置按壓每只大鼠受傷的爪子，以測(cè)量促使大鼠縮回肢體所需的力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組所需要的力相比（對(duì)照組僅存在SNI），植入冷卻裝置3 周后的大鼠，其周?chē)窠?jīng)從37℃冷卻到10℃時(shí)，需要對(duì)這些大鼠施加7 倍的力才能讓它們的肢體回縮。

“這是一個(gè)很好的跡象，表明我們的植入物使其爪子麻木了。”該研究通訊作者、美國(guó)西北大學(xué)材料科學(xué)與工程系教授喬納森·里德說(shuō)。

6 個(gè)月后，該裝置已被大鼠吸收，未觀察到神經(jīng)損傷。

應(yīng)用前景

該研究首次展示了生物可吸收的植入式微型柔性冷卻器在神經(jīng)阻滯疼痛方面的成功應(yīng)用，對(duì)未來(lái)基于柔性醫(yī)學(xué)器件的疼痛管理研究具有非常重要的指導(dǎo)意義。

喬納森·里德說(shuō)：“我們樂(lè)觀地認(rèn)為，這代表了治療疼痛的工程方法非常有前景的起點(diǎn)。但在用于臨床之前，可能還需要一段時(shí)間?！?/p>

在《科學(xué)》同期發(fā)布的評(píng)論性文章中，斯坦福大學(xué)材料系洪國(guó)松教授高度稱贊了該項(xiàng)研究。他認(rèn)為這種可穿戴的冷卻設(shè)備有助于實(shí)現(xiàn)即時(shí)鎮(zhèn)痛，為按需止痛提供了一種非阿片類藥物替代方式，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的按需疼痛管理。