任喜梅 楊金萍 倪牧含 劉金燕 鄭暢 王亞楠 王雷 徐桂芳

胃腸道間質(zhì)瘤是最常見的間葉源性胃腸道腫瘤，超過50%發(fā)生于胃，發(fā)病高峰年齡為58～74歲，免疫組化常顯示CD117 和DOG1陽性[1]。根據(jù)改良版2008 NIH(National Institutes of Health)共識：胃間質(zhì)瘤大小≤5 cm，核分裂像計數(shù)為6～10/50高倍鏡視野(HPF)，或胃間質(zhì)瘤大小為6～10 cm，核分裂像計數(shù)≤5/50HPF者為中度侵襲危險性[2]。根據(jù)NCCN(National Comprehensive Cancer Network)建議，所有≥2 cm的胃間質(zhì)瘤都應(yīng)手術(shù)切除，其主要方法是開腹和腹腔鏡手術(shù)[3]。已有多項研究表明，內(nèi)鏡手術(shù)是治療胃間質(zhì)瘤安全有效的方法[4-5]。老年人通常比年輕人有更多的合并癥(如高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全、COPD等)，更容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥[7]。伊馬替尼是治療胃間質(zhì)瘤的一線藥物，對于中危胃間質(zhì)瘤，手術(shù)切除后是否使用伊馬替尼治療并沒有明確共識，且伊馬替尼不良反應(yīng)較明顯，發(fā)生率較高，老年人可能更難以耐受[8]。綜上，本研究希望通過分析老年中危胃間質(zhì)瘤病人的臨床病理特征、治療方法、長期預(yù)后，以期為老年中危胃間質(zhì)瘤病人的臨床決策提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2009年12月至2020年7月接受治療的老年中危胃間質(zhì)瘤病人的電子病歷，其手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)2名病理學(xué)家診斷為局限性原發(fā)性胃間質(zhì)瘤。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)腫瘤在胃內(nèi)生長；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查無腫瘤轉(zhuǎn)移證據(jù)；(4)根據(jù)改良2008 NIH共識確定為中度危險度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)合并惡性腫瘤(直腸癌、肺癌、喉癌、腎癌、膽管癌)者；(3)失訪者。最終納入62例病人。

1.2 治療方法 62例病人均在氣管插管全麻下進(jìn)行手術(shù)。其中49例行外科手術(shù)，13例行內(nèi)鏡手術(shù)，手術(shù)均按照標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行，遵循“完整大體切除，無腫瘤破裂”的原則。外科手術(shù)方式包括傳統(tǒng)的開腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)。內(nèi)鏡手術(shù)方式包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)、內(nèi)鏡全層切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下腫瘤挖除術(shù)。ESD具體手術(shù)步驟參照既往報道方法進(jìn)行[9]。

根據(jù)病人自身意愿以及主管醫(yī)生的意見共同決策是否應(yīng)用伊馬替尼。最終有26例病人術(shù)后接受藥物治療(伊馬替尼用藥劑量為400 mg/d)。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪 收集臨床病理數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、腫瘤位置、最大直徑和病理資料。記錄手術(shù)時間、首次排氣、首次進(jìn)流質(zhì)時間、術(shù)后住院時間、總住院天數(shù)、住院費(fèi)用和圍手術(shù)期并發(fā)癥。采用電話隨訪，隨訪截止日期為2021年8月28日。隨訪內(nèi)容包括隨訪時間(定義為手術(shù)時間至隨訪截止日期或者病人死亡時間)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移或死亡情況。R0切除定義為顯微鏡下切緣陰性，R1切除定義為顯微鏡下切緣陽性[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析均采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier繪制長期生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年中危胃間質(zhì)瘤病人臨床病理特征 入組對象年齡60～78歲，平均(67.7±5.3)歲，臨床表現(xiàn)主要為體檢發(fā)現(xiàn)24例(38.7%)、腹部不適30例(48.4%)。病變部位以胃上及胃中1/3多見，平均直徑為(5.4±2.3)cm。其余特征見表1。

2.2 內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療病人的病理特征 內(nèi)鏡下切除的13例病人腫瘤主要分布于胃上1/3，腫瘤直徑為(2.3±0.7)cm。外科手術(shù)切除腫瘤多位于胃中1/3，腫瘤直徑為(6.2±1.9)cm。內(nèi)鏡切除平均手術(shù)時間為(76.9±48.0)min，未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，2例R1切除，2例腫瘤破裂；術(shù)后住院天數(shù)為(6.5±2.1)d；術(shù)后僅有3人使用伊馬替尼輔助治療。外科手術(shù)病人平均手術(shù)時間為(151.6±66.5)min，術(shù)中大出血(≥200 mL)11例，術(shù)后出血、肺炎、腸梗阻、傷口感染各1例，胃潴留4例，上述并發(fā)癥均采用保守方法成功治療。住院時間為(14.0±3.8)d；術(shù)后有23人使用伊馬替尼輔助治療。

表1 老年中危胃間質(zhì)瘤病人臨床病理特征(n=62)

2.3 長期療效 中位隨訪時間為53個月(13～129個月)。13例行內(nèi)鏡手術(shù)治療的病人無論術(shù)后有無服用伊馬替尼輔助治療均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡病例，其中1例病人出院后1個月內(nèi)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃大部切除術(shù)，術(shù)后未予伊馬替尼治療，隨訪結(jié)束時該病人仍存活。49例外科手術(shù)的病人中，2例死于非相關(guān)原因(乳腺癌、心臟病)，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及腫瘤相關(guān)性死亡病例。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，62例病人5年總體生存率為96.3%，疾病特異性生存率為100%。

2.4 服用伊馬替尼與未服藥病人療效 26例病人伊馬替尼平均使用時間為(29.3±17.0)個月。服藥組5年總生存率為83.3%，未服藥組總生存率為100% (P=0.002)。2組疾病特異性生存率均為100%。

3 討論

根據(jù)NCCN指南的建議：所有發(fā)現(xiàn)或懷疑≥2 cm的胃間質(zhì)瘤都應(yīng)切除，<2 cm者建議切除或監(jiān)測[3]。外科手術(shù)是胃間質(zhì)瘤的主要治療方法。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及觀念的進(jìn)步，腫瘤不需要常規(guī)行淋巴結(jié)清掃和保留更寬的無瘤切緣，內(nèi)鏡手術(shù)已經(jīng)成為胃間質(zhì)瘤治療的重要方法[10]。研究顯示，內(nèi)鏡手術(shù)與外科手術(shù)相比具有術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后住院時間短、住院費(fèi)用低、胃腸道功能恢復(fù)快等優(yōu)點[4-5,9]?？紤]老年人合并基礎(chǔ)疾病多，用藥復(fù)雜等問題，行外科手術(shù)風(fēng)險較高，可能會增加其死亡率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及影響術(shù)后生活質(zhì)量等[6,11-12]。本研究中，62例老年中危胃間質(zhì)瘤病人無論采取外科手術(shù)或內(nèi)鏡手術(shù)，均取得了良好的長期預(yù)后，未發(fā)生與腫瘤及手術(shù)相關(guān)的死亡事件，但外科手術(shù)病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較高。13例行內(nèi)鏡手術(shù)的病人，圍手術(shù)期的療效及經(jīng)濟(jì)效益等方面取得了與其他研究類似的良好結(jié)果[5,9]。49例病人采用外科手術(shù)治療，腫瘤體積較大，腫瘤細(xì)胞核分裂像計數(shù)更低，術(shù)后合并更多的與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。既往研究認(rèn)為，直徑較小的老年中危胃間質(zhì)瘤病人可能更適合行內(nèi)鏡手術(shù)治療，對于更大的中危胃間質(zhì)瘤也可以嘗試使用內(nèi)鏡手術(shù)。但是，我們的研究病例數(shù)量有限，需要更大的前瞻性數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗證內(nèi)鏡下切除老年病人中危胃間質(zhì)瘤的可行性及安全性。

伊馬替尼是NCCN指南推薦的胃間質(zhì)瘤切除后輔助治療的一線藥物[2]。中國胃間質(zhì)瘤診斷和治療的共識建議中危胃間質(zhì)瘤病人術(shù)后至少使用1年伊馬替尼治療[14]。但NCCN及ESMO并無明確共識[2-3,15]。既往有研究表明，中危胃間質(zhì)瘤術(shù)后使用1年伊馬替尼治療能提高無復(fù)發(fā)生存率 (RFS)[16]。但是Wu等[17]報道，對于中危胃間質(zhì)瘤的病人，伊馬替尼治療不能改善RFS。本研究隨訪中位時間為53個月(13～129個月)，在隨訪期間，所有使用伊馬替尼的病人均無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病相關(guān)死亡，10例病人出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括水腫、皮疹或瘙癢、貧血、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等，有3例甚至停藥。對于老年病人來說，可能更加難以耐受這種藥物帶來的不良反應(yīng)，基于既往研究及我們的結(jié)果，建議老年中危胃間質(zhì)瘤如果內(nèi)鏡或手術(shù)完全切除，且無腫瘤破裂的，不建議追加額外的伊馬替尼治療。即使追加輔助治療，也應(yīng)當(dāng)根據(jù)指南在術(shù)后1年左右。本研究中2例腫瘤破裂病例，腫瘤大小分別為3.1 cm和3.5 cm，前者在出院后1個月內(nèi)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受了胃大部切除術(shù)。2例術(shù)后均未使用伊馬替尼輔助治療，在隨訪期間無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡。筆者建議，如果中危胃間質(zhì)瘤在內(nèi)鏡下由于取出困難在胃腔內(nèi)發(fā)生主動瘤體破裂，應(yīng)在監(jiān)測計劃中密切隨訪，并根據(jù)醫(yī)生的評估決定是否使用伊馬替尼輔助治療。

研究的局限性：第一，這是一項非隨機(jī)設(shè)計的單中心回顧性研究；第二，納入的樣本量較小，可能存在選擇偏差。本研究結(jié)果再次證實了中危胃間質(zhì)瘤病人術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低，無論術(shù)后是否使用伊馬替尼治療，預(yù)后都較好。內(nèi)鏡下治療老年病人的中危胃間質(zhì)瘤可能是一種安全、有效的方式，但此結(jié)論仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)和更大規(guī)模的前瞻性研究來驗證。