黃葵膠囊治療糖尿病腎病的效果及機(jī)制探討

郭阿霞

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的發(fā)病率越來(lái)越高，在發(fā)展后期，將會(huì)出現(xiàn)許多并發(fā)癥，較為常見(jiàn)的有：糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等[1]，而其中糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是DM最常見(jiàn)并發(fā)癥，具有較大的危害性，最終可能發(fā)展為終末期腎病(End-Stage Renal Disease,ESRD)[2],其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前已成為終末期腎臟病的第2位原因[3]。腎小球具有機(jī)械屏障和電荷屏障的功能，機(jī)械屏障主要阻礙大分子物質(zhì)通過(guò)，電荷屏障主要阻礙負(fù)電粒子通過(guò)。不管哪一屏障發(fā)生功能障礙，將會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)異常，蛋白質(zhì)濾過(guò)增加[4]。疾病發(fā)展到中晚期時(shí)，腎小球病變更加嚴(yán)重，腎功能?chē)?yán)重受損，患者尿液中IgG、白蛋白(Albumin，Alb)升高，預(yù)示病變已發(fā)展為慢性腎功能不全，最終將會(huì)演變?yōu)槟I功能衰竭。DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為與糖脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)和微炎癥等多個(gè)因素相關(guān)。患者體內(nèi)的高血糖和高血脂環(huán)境可刺激腎臟的固有細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，導(dǎo)致患者體內(nèi)的血液黏稠度升高；糖代謝異?？杉せ畹鞍准っ负投嘣纪?，導(dǎo)致糖基化產(chǎn)物增多，加快機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多[5]。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“糖尿病腎病”這一說(shuō)法，但根據(jù)其臨床癥狀可歸入“消渴病”的范疇。認(rèn)為其發(fā)病主要為腎不藏精、脾失運(yùn)化、瘀血阻滯有關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為引起DN及其相關(guān)性并發(fā)癥的重要致病因素是瘀血及濕濁。黃葵膠囊具有清熱利濕、解毒消腫的作用。本研究擬采用黃葵膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療DN，探究其效果及機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年3月—2021年3月來(lái)山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者為研究對(duì)象，共114例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組57例。所有患者都符合WHO所規(guī)定的關(guān)于DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合1997年Mogensen的DN分期的標(biāo)準(zhǔn)，患者均為Ⅲ～Ⅳ期。對(duì)照組中，男33例，女24例；年齡37～73歲，平均年齡(52.22±2.45)歲；病程5～20年，平均病程為(14.33±3.65)年。觀察組中，男34例，女23例；年齡39～75歲，平均年齡(52.73±2.63)歲；病程為5～20年，平均病程為(14.56±3.28)年。2組患者的一般資料對(duì)比，性別、年齡和病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 Ⅲ～Ⅳ期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期：尿白蛋白排除率持續(xù)高于20～200 μg/min相當(dāng)于(30～300 mg/24 h)，患者的腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加明顯，已有腎小球結(jié)節(jié)型和彌漫型病變以及小動(dòng)脈玻璃樣變。Ⅳ期：大量白蛋白尿，尿白蛋白排除率>200 μg/min或持續(xù)尿蛋白每日>0.5 g，GFR降低，月均降低1 ml/min。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①?lài)?yán)重的心、肝功能不全；②患有惡性腫瘤；③因原發(fā)性高血壓病、心力衰竭、慢性腎小球腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、梗阻性腎病或酮癥酸中毒等非糖尿病腎病引起的尿微量白蛋白增加；④無(wú)明確的糖尿病史，尿微量白蛋白在6個(gè)月內(nèi)連續(xù)檢查3次尿，尿白蛋白排泄率均值未達(dá)到30 mg/24 h；⑤哺乳、妊娠期婦女。

1.4 治療方法所有患者均實(shí)施基礎(chǔ)治療：在醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行合理的飲食，保證低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白的飲食結(jié)構(gòu)，適量地運(yùn)動(dòng)。根據(jù)患者的不同癥狀，給予降糖藥、降壓藥和降脂藥治療?？刂苹颊叩目崭寡撬?、餐后血糖、血壓及血脂水平。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加服黃葵膠囊(規(guī)格：0.5 g/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040，江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)進(jìn)行治療，口服，5粒/次，3次/d。所有患者治療8周觀察相關(guān)指標(biāo)。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)血糖和糖化血紅蛋白：采用AU5800全自動(dòng)生化儀(美國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)所有患者治療前后的血糖和糖化血紅蛋白。尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白：采用FJ-2008Gγ型免疫計(jì)數(shù)器(西安二六二廠)檢測(cè)所有患者治療前后的尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白。肌酐及尿素氮：采用AU5800全自動(dòng)生化儀檢測(cè)所有患者治療前后的腎功能指標(biāo)肌酐及尿素氮。療效：①顯效：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白的排泄率至少下降50.00%，血糖及糖化血紅蛋白的水平下降30.00%以上或恢復(fù)至正常值。②有效：臨床癥狀有明顯的改善，尿白蛋白的排泄率有所下降，血糖以及糖化血紅蛋白水平有所下降。③無(wú)效：臨床癥狀沒(méi)有改善，甚至加重，血糖、尿白蛋白水平?jīng)]有改善。臨床總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，使用卡方檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖及糖化血紅蛋白水平治療前，2組患者的血糖和糖化血紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，患者的血糖及糖化血紅蛋白均有所下降(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組的改善程度更為明顯(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組DN患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白水平比較 (例，

2.3 24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白治療前，2組患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的24 h尿蛋白、免疫球蛋白IgG和血β2微球蛋白均有所下降(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者下降更為明顯(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組DN患者治療前后24 h尿蛋白 免疫球蛋白IgG 和血β2微球蛋白比較 (例，

2.4 肌酐及尿素氮治療前，2組患者的肌酐及尿素氮水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，患者的肌酐及尿素氮含量均有所下降(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者的尿素氮及肌酐水平下降的更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組DN患者治療前后肌酐及尿素氮比較 (例，

2.5 療效與對(duì)照組比較，觀察組的有效率和總有效率較高(P<0.01)，無(wú)效率較低(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組DN患者療效比較 (例，%)

3 討論

DN是DM最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在發(fā)展的早期階段，主要表現(xiàn)為腎臟肥大，出現(xiàn)腎小球高壓力、高灌注的情況[6,7]，隨著病情的加劇發(fā)展為腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)不可逆的病理改變[8]。臨床上治療DM以控制血糖為治療的根本，因?yàn)樘谴x異常會(huì)激活蛋白激酶和多元醇通路，導(dǎo)致糖基化產(chǎn)物增多，加快機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN屬于“腰痛”“尿濁”“虛勞”和“水腫”等范疇，是DM逐漸發(fā)展而形成的并發(fā)癥。中醫(yī)理論認(rèn)為DN的發(fā)生和腎陰虛、水濕內(nèi)停有關(guān)，基本病機(jī)為陰津虧損，燥熱偏盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。DM久病不愈可向陰陽(yáng)兩虛發(fā)展，最終引起濁毒內(nèi)生。黃蜀葵花[Abelmoschus manihot(L.) medic，AM]是黃葵膠囊的主要成分，黃蜀葵花是錦葵秋葵屬植物黃葵屬的花朵，主產(chǎn)在中國(guó)的中南、西南、華東和華北等區(qū)域，最早在《嘉祐本草》中記載，功效為清熱除濕、消腫解毒，后在《本草綱目》中記錄較詳細(xì)：“其花氣味甘、寒、滑、無(wú)毒，主治小便淋及催生……消癰腫，浸油涂湯火傷”?？梢?jiàn)黃蜀葵花很早在臨床就用于改善腎功能了。中醫(yī)認(rèn)為DN的病理之一在于“濕濁”，其微觀層次的物質(zhì)基礎(chǔ)很可能就是腎臟的炎癥反應(yīng)及腎小球硬化和間質(zhì)纖維化損傷，黃蜀葵花的“清熱除濕”作用在改善腎臟的炎癥反應(yīng)及其組織損傷具有明顯優(yōu)勢(shì)。

DN患者主要的病理變化是腎小球發(fā)生硬化，腎小球系膜基質(zhì)增厚和基底膜受損，從而引起腎小球?yàn)V過(guò)屏障的破壞，導(dǎo)致大分子物質(zhì)如免疫球蛋白等的漏出，24 h尿白蛋白明顯增高[9]，另一方面，血β2微球蛋白是內(nèi)生肌酐清除率的標(biāo)志物，正常人血β2微球蛋白生成和釋放的速度是恒定的，血液中β2微球蛋白的含量相對(duì)穩(wěn)定。若血液中β2微球蛋白的含量升高，說(shuō)明腎小球?yàn)V過(guò)率降低[10]。腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑的篩網(wǎng)能夠?qū)gG起到阻留作用，當(dāng)濾過(guò)膜受損或孔徑增大時(shí)，IgG的濾出變多，尿中含量增高[11]。本研究結(jié)果所示，來(lái)山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的Ⅲ～Ⅳ期的DN患者均有不同程度的血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐增高，可見(jiàn)本次臨床檢測(cè)指標(biāo)均吻合上述DN的病理變化，提示DN伴隨明顯的腎功能降低。

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予黃葵膠囊，可明顯降低血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐，改善腎功能，且使用黃葵膠囊的觀察組的有效例數(shù)和總有效例數(shù)明顯增高，提示黃葵膠囊具有治療DN的作用。類(lèi)似的結(jié)果有較多文獻(xiàn)報(bào)道，如徐錫蘭等[12]研究顯示黃蜀葵膠囊可治療慢性腎炎濕熱證，與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；胡翠云等[13]認(rèn)為黃蜀葵花總黃酮通過(guò)降低尿蛋白，血清肌酐和紅細(xì)胞免疫復(fù)合物，升高紅細(xì)胞補(bǔ)體C3b，抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生達(dá)到治療慢性腎炎濕熱證；謝華等[14]將10例腎病綜合征患者采用黃葵膠囊聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療，結(jié)果顯示黃葵膠囊可抑制T淋巴細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞免疫功能達(dá)到治療作用；黃蜀葵花的50%乙醇提取物對(duì)糖尿病腎小球硬化癥大鼠治療6周可明顯降低尿蛋白，可有效增高阿霉素腎病綜合征血漿總蛋白水平，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系，可能與黃蜀葵花可抑制肝臟因低蛋白血癥誘發(fā)脂蛋白合成代償性增加有關(guān)。

黃葵膠囊保護(hù)腎小球及治療DN的作用可能與黃葵膠囊的有效成分相關(guān)[15]：①黃蜀葵花的主要成分為黃蜀葵花總黃酮，黃蜀葵花總黃酮可明顯提高模型鼠血漿白蛋白，降低尿中Ⅲ型膠原，β2微球蛋白水平，通過(guò)促進(jìn)受損腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)達(dá)到保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞；②黃蜀葵花總黃酮能夠通過(guò)抑制阿霉素腎病大鼠腎小管 Na+-K+-ATP、Ca2+-ATP和Mg2+-ATP 酶活性，減少腎小管對(duì)鈉的重吸收而發(fā)揮利鈉排水效應(yīng)；③黃蜀葵花提取物能在一定程度上減少白介素-8(IL-8)水平，該作用呈現(xiàn)濃度依賴(lài)性關(guān)系；④黃葵膠囊能夠調(diào)節(jié)血清中一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)水平達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能和減少循環(huán)系統(tǒng)的炎癥介質(zhì)對(duì)腎臟的損傷；⑤黃蜀葵花提取物可有效防止腎小管病變并緩解腎小球纖維化，促進(jìn)腎小管細(xì)胞修復(fù)及再生，延緩腎功能損害；⑥槲皮素和異槲皮素是黃蜀葵花中2種重要的黃酮類(lèi)化合物，兩者能抑制乳酸脫氫酶(LDH)釋放，清除自由基，降低MDA水平而改善細(xì)胞膜的通透性，發(fā)揮對(duì)腎小管上皮細(xì)胞 LLC-PK1細(xì)胞的保護(hù)作用

綜上所述，使用黃葵膠囊治療DN或延緩DN病情的發(fā)展具有良好的療效，與其具有降低血糖、糖化血紅蛋白、24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白IgG、血β2微球蛋白、尿素氮和肌酐及改善腎功能有關(guān)。