Lead-DBS多模態(tài)影像融合技術在丘腦底核腦深部電刺激中的應用研究

周金山 梁立志 束漢生 辛 玲 代 鳳 羅 宏 胡元亮 王大巍

蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000

帕金森病（parkinson’s disease，PD）是一種慢性、進行性及致殘性疾病，僅次于阿爾茨海默癥的影響中老年身心健康的第二種神經退行性疾病，影響全世界數百萬人［1］。臨床表現包括運動癥狀及非運動癥狀，運動癥狀主要包括運動遲緩、僵直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙，非運動癥狀主要以嗅覺障礙、便秘、睡眠障礙、精神異常等為主［2］。早期帕金森病治療主要以藥物治療為主，隨著病情進展，中晚期帕金森病藥物作用越來越差，出現開關現象及劑末現象，病情進展逐漸加快，手術治療可作為藥物治療的補充。隨著科學技術發(fā)展，中晚期帕金森病外科治療已進入神經調控時代［3］。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）利用立體定向神經外科技術，將刺激電極置入到腦深部核團，并且提供持續(xù)的電刺激，能夠明顯改善震顫、僵直等運動癥狀，提高帕金森病患者的生活質量。位于腦深部的丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）為DBS 治療最重要的核團，電極是否準確置入到STN預設靶點的位置，為手術是否有效的關鍵。DBS術后MRI復查是了解術后術區(qū)及靶點位置的直接有效途徑，目前1.5T 場強下是安全可行的，且相對于術后CT偽影干擾?。?］，對于靶點的核準不受融合誤差的影響，但目前術后CT相對便捷，且融合軟件誤差可接受，臨床引用更為廣泛。Lead-DBS 是一種開源的醫(yī)學影像處理分析與可視化的軟件系統(tǒng)，其為Matlab軟件中的工具箱，可處理CT及MRI等影像資料，使目標影像可視化［5］。

本研究選取2019-08—2021-10 在蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經外科行DBS手術的60例帕金森病手術，通過術前術后影像資料融合配準后導出可視化STN核團及電極位置，統(tǒng)計分析其在首次程控中的應用價值及計算最佳刺激觸點刺激產生組織激活體積（volume of the tissue activated，VTA）與STN 重疊部分占STN核團的百分比，分析其與臨床預后相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入2019-08—2021-10 在蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經外科接受DBS 治療的60 例PD 患者，診斷均符合《中國帕金森病的診斷標準（2016 版）》。納入標準：（1）年齡＞18～75 歲，符合帕金森病診斷標準；（2）病程≥4 a；（3）能夠提供知情同意由神經心理評估確定；（4）MMSE（簡易精神狀態(tài)量表）評分≥24 分；（5）H-Y 分期在停藥情況下2.5～4期；（6）急性左旋多巴沖擊試驗UPDRS-Ⅲ改善率≥30%；（7）置入核團為STN 核團。排除標準：（1）合并有腦積水、腦梗死等，并且發(fā)病前并發(fā)功能障礙；（2）非典型帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；（3）精神、心理以及認知功能異常者。所有納入病例根據隨機數表法分成融合組及對照組各30例。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。所有納入病例均可獨立簽署知情同意書，本研究獲得院倫理委員會的批準。

表1 2組患者基線資料對比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

1.2.1 磁共振掃描序列及參數：本研究中采用美國GE3.0磁共振19通道掃描STN核團定位。目前大量研究證實使用磁共振T2序列及SWI序列對核團的顯示具有相對優(yōu)越性，故本研究掃描序列進行參數改良以達到核團直視化顯示。本研究采用的磁共振掃描參數如下：T1：（TR/TE：8 800 ms/3.1 ms，Flip angle：12°，FOV：280×280，Matrix：256×256，Slice thickness：0.5 mm，bandwidth：31.25 KHz，Scan time：4：14min ，Slice orientation：Axial）；T2：（ TR/TE：6 701 ms/142.5 ms Flip angle：142° ，FOV：280×280，Matrix：256×256，Slice thickness：2 mm，bandwidth：62.50 KHz，Scan time：2：30 min，Slice orientation：Axial）；SWI：（TR/TE：368 000 ms/22.1 ms，Flip angle：20°，FOV：280×280，Matrix：384×224，Slice thickness：2 mm，bandwidth：41.67 KHz，Scan time：2：30 min，Slice orientation：Axial）。

1.2.2 圖像融合過程：所有患者術后4周開機當日門診行多排頭顱薄層CT，掃描厚度為0.625 mm，要求頭位正，將DICOM 格式的頭顱薄層CT 及術前3.0T-MRI 圖 像 序 列 導 入Lead-DBS（MATLAB R2018b）軟件中，使用高級配準工具以及SPM工具箱進行融合。第一步術前磁共振3DT1與T2進行融合，結果進行檢驗，第二步將融合結果與CT 進行融合，結果再次檢驗，第3 步使用SPM12 Segment nonlinear將融合圖像標準化，變換到標準化空間中顯示，見圖1，采用PaCER 方法［6］追蹤電極及重建，電極觸點長度1.5 mm，兩電極觸點間隔0.5 mm，如圖2 所示，然后在DISTAL模板里顯示電極，最后提取出2D、3D圖像［7］。融合結果可以清楚顯示電極及置入STN位置，同時可重建紅核（RN）、GPi 及蒼白球外側核（GPe）。打開刺激模塊，使用SimBio/fieldTrip 方法，根據術后3 個月程控的幅度參數，利用Iso2Mesh 工具箱，可實現VTA可視化，周圍可見電場分布，去除電場后再通過生成數據游標（三維坐標）計算出STN 體積、VTA與STN 重疊的體積，再測算出重疊體積占STN 體積的百分比。見圖3。

圖1 A：MATLAB軟件中運行“l(fā)ead”后出現Lead-DBS界面；B：磁共振T1與T2融合結果；C：術后薄層頭顱CT與圖B的融合結果；D：融合圖像標準化后導出的圖像Figure 1 A：The Lead-DBS interface appears after running“l(fā)ead”in the MATLAB software；B：The fusion result of T1 and T2 magnetic resonance imaging；C：The fusion result of postoperative thin-slice head CT and Figure B；D：The fusion image is exported after normalization Image

圖2 A：Lead-DBS重建電極所形成的電極示意圖，觸點長度為1.5 mm，間隔0.5 mm；B：Lead-DBS通過PaCER方法追蹤電極形成的電極圖像；C：電極的背面觀；D：電極重建結果的三維立體圖像Figure 2 A：Schematic diagram of electrodes formed by Lead-DBS reconstructed electrodes，with a contact length of 1.5 mm and an interval of 0.5 mm；B：Electrode images formed by Lead-DBS tracing electrodes by PaCER method；C：backside view of electrodes；D：3D Stereo Image of Electrode Reconstruction Results

圖3 A、B：Lead-DBS融合結果導出的2D圖像，圖像中可見電極位置在STN中的位置；C：融合結果的三維立體圖像可見STN核團，電極位置以及觸點位置情況；D：數據游標藍色箭頭所指，三維立體組織激活體積（VTA），VTA與STN重疊部分占STN體積32%，黃色箭頭所指Figure 3 A and B：2D images derived from the fusion result of Lead-DBS，the positions of electrodes in the STN can be seen in the images；C：STN nuclei，electrode positions and contact positions can be seen in the 3D images of fusion results；D：The blue arrow of the data cursor indicates the three-dimensional tissue activation volume（VTA）.The verlapping part of VTA and STN accounts for 32% of the volume of STN，and the yellow arrow indicates

1.2.3 首次開機程控：DBS 術后4 周、開機當日停藥8～12 h 狀態(tài)下進行首次開機。2 組均由本中心神經外科?？瞥炭刂髦吾t(yī)師2 人實施開機程控。程控模式均使用單極刺激模式。程控人員在開機之前對患者術前評估內容進行全面的了解，指導患者開機及程控編程。

對照組的開機流程：檢查頭部及胸前手術切口情況。開機當日來院行薄層頭顱CT 檢查（頭位擺正），確定顱內電極在位無其他異常。使用傳統(tǒng)程控方法，將兩側刺激脈寬和頻率設定不變，逐個觸點進行記錄臨床改善情況及產生不良作用的電壓值。確定每個觸點的治療窗時，起效電壓定義為治療窗的下限，產生不良作用的電壓設定為治療窗的上限，將治療窗最大的觸點定義為最佳觸點，電壓加至3V均未見明顯效果的觸點定義為無效觸點。最終觸點的選定由患者每個觸點治療窗和患者臨床癥狀決定，選擇治療窗大的觸點，同時根據臨床癥狀決定使用偏背側的觸點或偏腹側的觸點。

融合組的開機流程：開機當日門診行多排頭顱薄層CT，掃描層厚0.625 mm，將頭顱薄層CT 及術前3.0T MRI 圖像序列共同導入Lead-DBS 軟件中，融合出3D 融合圖像可以清楚顯示每個電極觸點及觸點在STN 中位置，選擇在STN 中的觸點進行刺激，選擇這兩觸點分別實施單極刺激模式，觀察臨床效果及并發(fā)癥，再根據患者癥狀選擇最上或最下觸點進行刺激，制定程控計劃。若兩觸點臨床癥狀改善相仿，可根據患者臨床癥狀適當選擇腹側觸點還是背側觸點，如患者僵直或凍結步態(tài)癥狀明顯可以選擇靠腹側的觸點進行刺激，如果術前患者有藥物引發(fā)的異動癥的表現，則可選擇靠背側的觸點進行刺激，更有利于臨床癥狀的改善及長期效果的維持。首次程控均將脈寬設定為60 μs，頻率設定為130 Hz，一般使用單極刺激，刺激幅度從0.5 V 開始逐漸增加直至3.0 V 上限電壓值或出現不良反應的電壓并記錄，選擇無明顯不良反應且治療窗大的刺激觸點。

1.2.4 觀察指標：統(tǒng)計2 組患者開機耗時、開機時出現不良反應次數及開機時UDPRS-Ⅲ評分改善率，統(tǒng)計術后3個月門診程控次數、UPDRS-Ⅲ評分改善率、PD 生活質量問卷（PDQ-39）評分改善及術后非運動癥狀評分（NMSS）改善率。術后3個月所有病例均通過Lead-DBS 合成VTA 計算出VTA 與STN 重疊的體積占STN 體積的百分比。UPDRS-Ⅲ評分改善率=（基線評分-術后開機藥物關期UPDRS-Ⅲ評分）×100%。PDQ-39 評分改善率及術后非運動評分改善率公式參照UPDRS-Ⅲ評分改善率公式。H-Y 分期：0期：無癥狀；1期：單側起?。?期：雙側患病，未損害平衡；2.5 期：輕度雙側患病，姿勢反射稍差，但是能自己糾正；3 期：雙側患病，有姿勢平衡障礙，后拉實驗陽性；4期：嚴重的殘疾，但是能自己站立或行走；5期：不能起床，或生活在輪椅上。

1.3 統(tǒng)計學分析使用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學分析，比較2 組開機程控耗時、開機不良反應次數、開機后3 個月程控次數及UPDRS-Ⅲ改善率，統(tǒng)計資料以均數±標準差（±s）表示，使用獨立樣本t 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。探索VTA與STN重疊部分體積占STN百分比與患者UPDRS-Ⅲ改善率、PDQ-39改善率、非運動癥狀改善率是否具有相關性，使用Graphpadprism8制作散點圖，數據符合正態(tài)分布使用Pearson 相關分析，若不符合正態(tài)分布則使用Spearman相關分析進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 2 組首次開機程控耗時及UPDRS-Ⅲ改善率比較融合組首次開機程控耗時為（103.83±12.21）min，對照組開機耗時（160.20±15.47）min，首次開機不良反應融合組平均為1.63 次，對照組平均為2.47次，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。融合組術后開機UPDRS-Ⅲ平均改善率為52.16%，對照組平均改善率為50.63%；3個月中程控次數比較，融合組為4.33次，對照組為4.97次，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組首次開機程控耗時及UPDRS-Ⅲ改善率比較Table 2 Comparison of program control time for first startup and UPDRS-Ⅲimprovement rate between two groups

2.2 UPDRS-Ⅲ評分改善率、PDQ-39改善率及非運動癥狀改善率比較術后3 個月測算出VTA 位于STN 中的平均百分比為（32.03±10.88）%，患者術后3個月UPDRS-Ⅲ評分平均改善率為（55.46±13.40）%，統(tǒng)計PDQ-39 評分改善率為（45.46±13.01）%，非運動癥狀改善率為（19.29±6.89）%，使用GraphPad Prims8軟件制作散點圖，進行相關性分析，P＜0.05，表明患者改善情況與VTA位于STN百分比均呈正相關，相關系數分別為r＝0.66，r=0.47，r＝0.28，如圖4。

圖4 A、B、C圖中VTA與STN重疊部分占STN百分比分別與UPDRS-Ⅲ改善率、PDQ-39改善率及非運動癥狀評分改善率呈正相關，相關系數分別為r＝0.66，r=0.47，r＝0.28Figure 4 A，B，C，the percentage of overlap between VTA and STN in STN was positively correlated with UPDRS-Ⅲimprovement rate，PDQ-39 improvement rate and non-motor symptom score improvement rate，respectively，the correlation coefficients were r=0.66，r=0.47，r=0.28

3 討論

帕金森病作為全球第二大的神經退行性疾病，尚不完全清楚其確切病因。目前學術上通過病理解剖，研究發(fā)現很大一部分PD患者的病變是路易小體的形成問題和黑質多巴胺能神經元的變性，這些有可能導致在大腦的紋狀體區(qū)域所分泌的神經遞質降低，而且會造成神經系統(tǒng)內的神經遞質失衡［8］。PD早期診斷很困難，主要鑒別的疾病比較多，研究表明早期帕金森步態(tài)的識別對疾病早期診斷具有重要參考價值［9］。早期的治療主要以藥物治療，長期口服藥物后效果逐漸減退以及出現運動并發(fā)癥。腦深部電刺激術是藥物治療的很好的補充手段，與藥物治療機制不同，在改變藥物治療機制基礎上兩者治療具有協同作用，共同緩解臨床癥狀［10］。

腦深部電刺激術已經廣泛應用于帕金森病的外科治療，相比于過去的核團毀損術，DBS 具有可逆、雙側均可施行、可調節(jié)等優(yōu)點［11］。確切的治療機制尚未完全研究清楚，似乎主要涉及小腦-丘腦-皮層通路額神經網絡的調節(jié)而改善臨床癥狀［12］。目前手術靶點的選擇及電極置入精準度的研究已相關成熟，術后程控的管理也是決定患者生活質量的重要因素，以丘腦底核（STN）為靶點的高頻（≥130 Hz）電刺激對PD運動癥狀明顯改善。STN核團較小，平均體積為3 mm×6 mm×11 mm［13］，研究表明STN背外側感覺運動區(qū)及上方的未定帶是高頻電刺激治療PD最有效區(qū)域，而電極精準置入是取得良好手術效果的根本。目前對于STN核團的術前靶點定位利用手術計劃系統(tǒng)可以很快獲得，但從功能靶點設定到電極置入，多個環(huán)節(jié)均會產生誤差，如顱內壓力改變后出現腦漂移、立體定向儀系統(tǒng)誤差、CT及MRI融合誤差、功能核團及影像核團不一致、DBS電極和套管在穿刺中引起腦組織變形移位因素，使電極置入功能靶點的準確性下降，因此術中靶點確認及術后靶點重建至關重要［14］。通過術后薄層CT 與術前磁共振通過Lead-DBS 軟件進行術后靶點重建，可以清楚重建出STN核團及電極在核團中位置，為術后程控靶點選擇提供參考。本研究觀察組中均進行術后核團及電極重建，為術后程控提供參考，這與ZHANG等［15］人研究的電極重建輔助腦深部電刺激電極最佳觸點選擇的研究保持一致。

DBS術后規(guī)范化程控是保證整個手術療效的關鍵所在。術后程控基本目的主要為開機后很好的控制帕金森病癥狀以及產生最小的不良反應［16］。開機時間一般為術后2～4周，微毀損效應、腦水腫消退，一般情況良好可予以開機。對于震顫或其他癥狀較重的患者，為了緩解癥狀，也可在術后早期開機。一般開機使用單極模式，頻率設定為130 Hz，脈寬為60 μs，應根據患者的反應調整電壓。目前我國帕金森病腦深部電極術后程控指南推薦首次程控時分別對一側電極上的4個觸點進行逐一檢驗，逐漸升高電壓，以了解并對比每個觸點的電刺激效果。該方法理論上可以做到了解所有觸點的療效情況，但在臨床實踐中發(fā)現不少患者對電刺激會產生遲發(fā)性的生理反應，相鄰觸點刺激時間間隔短也可能出現效果疊加，因此很可能逐一程控的觸點療效并非真實［17］。一般首次開機患者評估前需停藥8～12 h，很多中晚期PD患者停藥后甚至不能完成全面評估或無法耐受最差狀態(tài)。因此，目前亟待尋找一種新的程控編程策略輔助開機，縮短首次開機時間［18］。本研究中傳統(tǒng)程控 方 法 開 機 時 間 為（160.20±15.47）min，通 過Lead-DBS進行圖像融合指導術后首次開機程控時間為（103.83±12.21）min ，開機時間縮短36%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另一項研究［19］表明術中微電極記錄信號指導術后首次開機及程控，可明顯縮短開機耗時，可作為一種新的嘗試，本研究結果與上述結果保持一致。HOWELL等［20］研究顯示，術后3個月人均程控次數融合組為（4.33±1.40）次，對照組為（4.97±1.13）次，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但融合組的平均門診程控次數低于對照組，說明通過融合后選擇的觸點較傳統(tǒng)方法的準確性更高，能讓患者更快達到穩(wěn)定狀態(tài)。

目前普遍認為，電極植入到STN 核團的感覺運動區(qū)是取得良好預后的保證，電極位置越準確，預后越好。本研究通過計算多模態(tài)影像融合將STN核團可視化，并且可以清楚顯示電極在STN 中位置及觸點數量，根據術后3 個月程控電壓數值融合形成VTA，測算出VTA 與STN 重疊部分占STN 中的平均百分比為32.03%，患者術后3個月UPDRS-Ⅲ評分平均改善率為55.46%，兩者改善率呈正相關，相關系數r＝0.66，說明患者癥狀改善與電極刺激STN 的范圍有關。統(tǒng)計PDQ-39 評分改善率（平均為45.46%）以及非運動癥狀改善率（19.29%）均與VTA和STN重疊部分占STN百分比呈正相關，相關系數分別為0.47、0.28。HORN 等［21］研究發(fā)現Lead-DBS 電極刺激STN范圍與患者不同臨床預后相關，JIANG 等［22］在研究DBS 治療精神疾病中，發(fā)現VTA 模型可以幫助解釋患者出現的不同臨床結果，本研究結果與上述研究結果保持一致，說明Lead-DBS重建的VTA的模型可以輔助預測患者的預后，具有重要臨床意義。本研究中可見運動改善相關系數大于非運動癥狀改善率，說明VTA位于STN的體積占STN百分比與運動方面改善相關性更高，本研究結果與KURCOVA等［23］進行的一項前瞻性研究結果保持一致?；谝陨涎芯?，在制作手術計劃時不僅需要考慮感覺運動區(qū)的位置及核團毗鄰組織結構，同時需要考慮STN 被激活體積的大小，以達到最大的臨床獲益，同時減少并發(fā)癥的目的。

2020年中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識指出，目前在DBS 術后減藥方面無明確指導原則。研究［24-30］表明快速、積極的多巴胺能藥物減少或停藥可能導致淡漠，其中多巴胺能藥物治療的平均減少率為73%。所以術后減藥需要謹慎，可考慮術后3個月后根據患者病情嘗試適當減藥，多次程控配合，盡快讓患者、藥物及機器刺激強度三者逐漸達到穩(wěn)定狀態(tài)［31-40］。本研究DBS 術前LED 為（727.16±305.02）mg，術后3 個月的LED 為（726.33±306.37）mg，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明藥物等效劑量無明顯變化，因此去除藥物調整因素對患者預后的影響，患者術前術后變化主要為DBS效果所致，使本研究更加有意義。

Lead-DBS 目前主要用于科學研究，對于臨床應用尤其是指導術后程控提供一種新的嘗試，有待于進一步科學探討。軟件在融合過程中可產生誤差，在大部分情況下可達到滿意效果。融合過程中偶有出現報錯情況，尤其在Normalize volumes 以及Reconstruction of electrode trajectories 這兩步中報錯率相對較高，造成時間浪費。本研究不足之處還有入選病例數較少，各評分量表評測過程中存在評估者及患者的主觀認知，可能存在偏移，需要更多的病例數及多中心數據支持和論證。隨著技術發(fā)展及軟件的更新，Lead-DBS將不斷提高融合精準度，提供更好的融合結果以及VTA 的模型，為DBS 術后圖像的融合提供更可靠的結果，給廣大功能神經外科醫(yī)生提供更多的支持。