黃小鷹，王敏，宋小玲，陳曉冬，彭洪薇

1.上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院，江西 吉安 343000；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

血液科患者由于廣泛使用免疫抑制劑、治療中接受放化療等因素增加了侵襲性真菌感染發(fā)生的風(fēng)險［1］。近年報道，曲霉菌在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者當(dāng)中的感染率超過念珠菌，成為血液科侵襲性真菌感染的主要病原體。感染死亡率很高［2-3］。

由于念珠菌和曲霉菌對伏立康唑有良好的敏感性，現(xiàn)已作為血液病患者化療及造血干細(xì)胞移植等過程中預(yù)防及治療真菌感染的常規(guī)用藥。但伏立康唑體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)呈非線性代謝且患者基因多態(tài)性、用藥等因素對其存在一定影響,可能導(dǎo)致伏立康唑臨床療效不佳?，F(xiàn)通過回顧性病歷分析血液科患者伏立康唑的血藥濃度，分析影響伏立康唑血藥濃度的因素，為指導(dǎo)伏立康唑臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集

數(shù)據(jù)收集采集2019 年4 月至2021 年3 月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科伏立康唑血藥濃度。根據(jù)排除及納入標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，通過電子病歷系統(tǒng)查閱病歷收集患者基本資料及相關(guān)用藥情況。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：2019 年4 月至2021 年3 月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科伏立康唑血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)60例；使用伏立康唑已達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伏立康唑血藥濃度未達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的患者。

1.3 方法

1.3.1 血藥濃度取血時間伏立康唑給藥劑量按患者公斤體重計算，負(fù)荷劑量（6 mg·kg-1·12 h-1）后予以維持劑量（4 mg·kg-1·12 h-1）。首次檢測時間為第5 次給藥前半小時采集靜脈血進行測定谷濃度，重復(fù)監(jiān)測血藥濃度時間為調(diào)整藥物劑量后第4～7 天采集靜脈血進行測定。

1.3.2 血藥濃度的測定方法伏立康唑血藥濃度采用反相高效液相色譜法（RP-HPLC）測定，其色譜條件如下：色譜柱：ZORBAX-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動相：甲醇∶水=60∶40，檢測波長：255 nm，流速：1.0 mL/min，柱溫：35 ℃，進樣量：20 μL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)通過SPSS 23.0 軟件進行分析，計量資料以表示，對所有計量資料進行正態(tài)分布、方差齊性檢驗，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，使用獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料，使用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U test）；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究納入患者60 名，均為血液科使用伏立康唑患者，共60 例伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果，人員組成分析，見表1

表1 納入患者60名組成分析

2.2 伏立康唑血藥濃度分布情況

60 例伏立康唑測定的血藥濃度（4.16±0.39）μg/mL，最低濃度為0.41 μg/mL，最高濃度為12.71 μg/mL。對納入的60 例血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表2。

表2 血藥濃度結(jié)果構(gòu)成分析

2.3 聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑或泮托拉唑）對伏立康唑血藥濃度的影響

使用Mann-Whitney U 檢驗判定聯(lián)合使用PPI與否對伏立康唑谷濃度有影響。未聯(lián)合使用PPI 組的伏立康唑血藥谷濃度的中位數(shù)為3.78 μg/mL，聯(lián)合使用 PPI 組伏立康唑血藥谷濃度的中位數(shù)為3.57 μg/mL，Mann-Whitney U 檢驗結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3 伏立康唑聯(lián)合使用PPI血藥濃度對比分析

2.4 聯(lián)用糖皮質(zhì)激素類藥物對伏立康唑血藥濃度的影響

采用Mann-Whitney U 檢驗，未聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素組與聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素組比較兩組血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們比較了地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松3 種臨床常用的糖皮質(zhì)激素單獨與伏立康唑聯(lián)用時對伏立康唑血藥濃度的影響，發(fā)現(xiàn)潑尼松組（P=0.048）對伏立康唑血藥濃度的降低差異有統(tǒng)計學(xué)意義，地塞米松組與甲潑尼龍組結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但分析樣本量較少，對實驗結(jié)果存在影響。結(jié)果見表4。

表4 伏立康唑聯(lián)合使用不同糖皮質(zhì)激素血藥濃度對比分析

2.5 不同給藥途徑對伏立康唑血藥濃度的影響

依據(jù)給藥途徑不同，分為口服組和靜脈組。伏立康唑口服組血藥濃度中位數(shù)低于靜脈組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.97，P=0.049）。結(jié)果見表5。

表5 不同給藥途徑的伏立康唑血藥濃度對比分析

2.6 不同廠家對伏立康唑血藥濃度的影響

將入組患者按照用藥廠家品種分為4 組,國產(chǎn)伏立康唑靜脈組和進口伏立康唑靜脈組、國產(chǎn)伏立康唑口服組和進口伏立康唑口服組分別比較，采用Mann-Whitney U 檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果可見，兩種給藥途徑，伏立康唑進口和國產(chǎn)藥品對血藥濃度的影響均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

表6 不同廠家藥品對伏立康唑血藥濃度影響的對比分析

2.7 低蛋白血癥對伏立康唑血藥濃度的影響

本研究采取Mann-Whitney U 檢驗判斷輕度低蛋白血癥（30 g/L ≤ALB<35 g/L）、中度低蛋白血癥（25 g/L ≤ALB<30 g/L）、重度低蛋白血癥（<25 g/L）3 種情況對伏立康唑血藥濃度的影響，結(jié)果可見，低蛋白血癥組血藥濃度中位數(shù)（4.13 μg/mL）明顯高于無低蛋白血癥組的中位數(shù)（1.98 μg/mL），Mann-Whitney U 檢驗結(jié)果表明低蛋白血癥可以明顯升高伏立康唑的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的中位數(shù)（U=131.5，Z=-2.35，P=0.019）。輕度低蛋白血癥組與中度低蛋白血癥組、輕度低蛋白血癥組與重度低蛋白血癥組之間比較發(fā)現(xiàn)，組間均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.14、-2.06，P=0.033、0.039）。見表7。

表7 不同病理狀態(tài)對伏立康唑血藥濃度的影響分析

3 討論

伏立康唑具有高度親脂性，在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450 中CYP2C19 代謝，其次為CYP2C9、CYP3A4。而質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19 代謝,其次是CYP3A4 代謝，兩者聯(lián)用必然會影響各自的血藥濃度。但有研究表明［5］，不同PPI 對伏立康唑的血藥濃度影響程度存在差異，奧美拉唑?qū)ζ溆绊懽畲蟆１狙芯勘砻?，?lián)合使用PPI的患者與未聯(lián)用PPI 組的伏立康唑初始血藥濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，聯(lián)合使用PPI 對伏立康唑的濃度影響意義不大。

由于伏立康唑?qū)Χ喾N真菌具有良好活性，根據(jù)臨床診療指南推薦對具有侵襲性真菌感染高危因素的患者應(yīng)預(yù)防用藥，其中推薦使用伏立康唑（4 mg/kg，2 次/d，靜脈序貫口服）。伏立康唑存在較大的個體內(nèi)和個體間變異，監(jiān)測伏立康唑?qū)χ笇?dǎo)個體化用藥意義重大［4］。

多種血液系統(tǒng)疾病常需糖皮質(zhì)激素治療，主要為兩種情況：一是治療自身免疫性疾??；二是利用糖皮質(zhì)激素溶解淋巴細(xì)胞的作用，將其作為聯(lián)合化療方案的組分之一。多數(shù)報道認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是肝藥酶P450 的誘導(dǎo)劑，對藥物代謝可能產(chǎn)生影響［6］。但本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素組與未聯(lián)用糖皮質(zhì)激素組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，只有潑尼松組的伏立康唑血藥濃度降低，但考慮樣本量較少，存在一定程度的誤差。還須更大的樣本量來證實潑尼松會降低伏立康唑血藥濃度。

伏立康唑分為兩種劑型，靜脈和口服制劑。由于原研伏立康唑價格昂貴，國產(chǎn)伏立康唑也成為一種不錯的選擇。本研究從伏立康唑血藥濃度角度分析，產(chǎn)地不同組伏立康唑的谷濃度，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但對于不同給藥途徑的谷濃度比較，靜脈給藥組的中位數(shù)明顯高于口服給藥組。有研究表明［7-8］伏立康唑口服生物利用度并不一致，波動較大（60%～96%）。雖然伏立康唑口服的生物利用度高、不受胃腸道pH 值的影響，但會受到食物的影響，食物會降低伏立康唑生物利用度，進而影響其血藥峰濃度［9］。推薦在餐前后1～2 h 服用，以避開食物的影響［10］。所以靜脈伏立康唑改為序貫口服治療時，應(yīng)做好用藥教育，避免與食物同服，尤其是高脂肪食物，且應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度。

本研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度與白蛋白水平之間也有顯著的相關(guān)性，這與文獻報道一致［11-12］。邵貝貝等［11］研究表明低蛋白血癥是伏立康唑血藥谷濃度升高的影響因子。徐丙發(fā)等［12］研究得出白蛋白<35 g/L 組伏立康唑初始血藥濃度明顯高于白蛋白≥35 g/L 組（P=0.02）。本研究未進行多因素分析，還需完善試驗設(shè)計和更大的樣本量來證實低蛋白水平與伏立康唑血藥濃度之間的關(guān)系。

本研究通過對使用伏立康唑患者的血藥濃度進行比較分析表明：口服伏立康唑的血藥濃度中位數(shù)低于靜脈，聯(lián)合使用PPI 對伏立康唑血藥濃度無顯著影響，低蛋白血癥的患者血液中伏立康唑的血藥濃度明顯高于正常組。綜上所述，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測對指導(dǎo)臨床合理用藥，提高療效具有指導(dǎo)意義。