羅騫，占海燕，廖丹

江西省精神病院，江西 南昌 330029

利培酮在精神科的有效性已被大量研究證實(shí)［1］，因此在臨床中最為常用，在江西省精神病院抗精神病藥物每月用量排名統(tǒng)計(jì)中始終占據(jù)第一。目前精神疾病大多是藥物長(zhǎng)期治療，有的甚至需要終身服藥［2］。近年來，隨著利培酮在臨床上的廣泛應(yīng)用，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也逐漸增多，引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注［3］。因此，對(duì)使用利培酮治療精神疾病的患者的用藥安全進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥品不良反應(yīng)具有重要意義。本研究對(duì)277 例利培酮ADR的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床合理用藥提供幫助，為患者用藥安全提供保障。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019 年1 月至2021 年12 月江西省精神病院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心懷疑用藥為利培酮并且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能以及可能的藥物不良反應(yīng)報(bào)告表，篩選出合格的277 例ADR 報(bào)告。

1.2 方法

采用回顧性分析的研究方法分別對(duì)277 例利培酮藥品不良反應(yīng)報(bào)告所涉及的相關(guān)因素進(jìn)行分析，包括患者性別、年齡、每日用量（按最高劑量統(tǒng)計(jì)）、原患疾病、累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、合并用藥、報(bào)告類型和轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE 在不同性別、年齡中的分布

277 例利培酮藥品不良反應(yīng)的患者中，男性131 例（47.29%），女性146 例（52.71%）；年齡范圍12～78 歲，年齡（36.54±13.77）歲，其中18～30歲的患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其他見表1。

表1 利培酮ADR/ADE在不同性別、年齡中的分布

2.2 ADR/ADE 在原患疾病的分布

在277 例ADR/ADE 報(bào)告表中，涉及原患疾病13 種，其中精神分裂癥患者有225 例，占81.23%，雙相情感障礙患者有24 例，占8.66%，其他見表2。

表2 利培酮ADR/ADE在原患疾病的分布

2.3 ADR/ADE 在每日用量的分布

利培酮用于抗精神病治療的每日用量在2～4 mg的報(bào)告最多，有213 例，占76.90%，每日用量大于16 mg 的報(bào)告有2 例，占0.72%，其他見表3。

表3 利培酮ADR/ADE在每日用量的分布

2.4 ADR/ADE 在累及系統(tǒng)-器官的分布及臨床表現(xiàn)

利培酮ADR/ADE 累及系統(tǒng)-器官最多的為神經(jīng)系統(tǒng)，共130 例（46.43%），其中以錐體外系反應(yīng)最為常見（60 例次）；其次為內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝，共52 例（18.57%）。其他見表4。

表4 利培酮ADR/ADE累及系統(tǒng)-器官分布及臨床表現(xiàn)

2.5 合并用藥情況

277 例報(bào)告表中，單用利培酮的有199 例（71.84%），78 例（28.16%）合并了其他藥物，詳見表5。

表5 合并用藥情況

2.6 ADR/ADE 的類型及轉(zhuǎn)歸情況

277 例ADR 中，除1 例新的不良反應(yīng)報(bào)告外，其余均為已知報(bào)告。一般的ADR 報(bào)告有195 例（70.40%），嚴(yán)重的ADR 報(bào)告有82 例（29.60%），大部分病例轉(zhuǎn)歸情況都良好：不詳39 例，占14.08%；好轉(zhuǎn)171 例，占61.73%；痊愈65 例，占23.47%；未見好轉(zhuǎn)1 例，占0.36%；有后遺癥1 例，占0.36%。

3 討論

3.1 利培酮ADR 與患者性別、年齡的關(guān)系

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利培酮ADR 的患者中女性（52.71%）和男性（47.29%）相近，與姚鵬等［4］研究結(jié)果相一致。在年齡分布上以18～50 歲的患者所占比例最高，占77.61%，兒童青少年和老年患者所占比例不高，這與陳偉家等［5］研究結(jié)果相一致。這是由于18～50 歲的患者是青壯年，正是精神疾病的高發(fā)年齡段，且使用的藥物種類多、劑量大，故ADR 發(fā)生率高；兒童青少年患者一般給藥劑量小，用藥品種單一，老年患者加藥緩慢，用藥時(shí)程較長(zhǎng)，且臨床也更加關(guān)注兒童青少年和老年患者的用藥安全，故ADR 發(fā)生率不高。從研究結(jié)果來看，建議臨床應(yīng)多關(guān)注青壯年患者，盡量規(guī)范用藥，足量足療程給藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 利培酮ADR 與原患疾病和用藥劑量的關(guān)系

目前精神分裂癥的治療手段仍以藥物為主，但是需要持續(xù)、長(zhǎng)期用藥，故所選藥物必須兼具有效性與安全性［6］，而利培酮為非典型抗精神病藥，其療效已被大量研究證實(shí)［7］，利培酮可通過強(qiáng)有力的多巴胺D2 受體拮抗作用,顯著改善精神分裂癥患者的陽性癥狀，因其對(duì)5-HT2 受體的阻斷作用，可改善患者陰性癥狀，尤其是認(rèn)知癥狀，還可治療雙相障礙躁狂發(fā)作以及與心境穩(wěn)定劑合并治療雙相情感障礙［8］。本研究中主要的原患疾病為精神分裂癥（81.23%），其次是雙相情感障礙（8.66%）。這與利培酮的適應(yīng)證和與其服藥人群中診斷多為精神分裂癥的患者相吻合。

本研究大部分報(bào)告的利培酮每日用量在1～6 mg，只有3 例大于每日用量6 mg。這提示在利培酮的使用過程中，低劑量也可發(fā)生不良反應(yīng)。另外有2 例每日用量達(dá)21 mg，屬于超說明書使用（超劑量）而引起的ADR。陸晉軍等［9］研究顯示，利培酮用藥劑量增加，相應(yīng)地多巴胺受體結(jié)合也會(huì)升高，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。盡管2 例超說明書用藥情況是患者在家私自用藥導(dǎo)致，但這提醒臨床藥師應(yīng)重視對(duì)患者的用藥教育，如病情出現(xiàn)變化，應(yīng)立即咨詢經(jīng)管醫(yī)生或臨床藥師，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的病情逐漸調(diào)整藥物劑量或用藥方案，臨床藥師會(huì)提醒患者用藥的注意事項(xiàng)，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患者用藥安全。

3.3 利培酮ADR 與累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

本研究顯示利培酮ADR 累及全身多個(gè)系統(tǒng)-器官，臨床表現(xiàn)多樣。排名前五的分別是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)，與黃麗榮等［10］報(bào)道基本相似。利培酮作用于神經(jīng)系統(tǒng)多種受體和遞質(zhì)，因此理論上利培酮導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的ADR 多于其他系統(tǒng)。消化系統(tǒng)ADR 較多則是藥物本身易導(dǎo)致消化系統(tǒng)ADR，同時(shí)消化系統(tǒng)牽涉的器官也較多［11］。從本研究結(jié)果看，女性在神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與代謝、血液系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)均高于男性，消化系統(tǒng)低于男性。這結(jié)果表明臨床應(yīng)更關(guān)注女性患者用藥安全。

本研究中ADR 臨床表現(xiàn)前三分別是錐體外系反應(yīng)（EPS)、肝功能異常、催乳素增高。利培酮因阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2 受體而導(dǎo)致EPS，臨床表現(xiàn)為類帕金森病、急性肌張力障礙、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）等。對(duì)類帕金森病和急性肌張力障礙患者，臨床采取減量或換藥、給予抗膽堿能藥物治療，靜坐不能采取減量或換藥、口服普萘洛爾、苯海索或苯二氮?類等藥物對(duì)癥處理，對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙一般采取對(duì)癥處理、換用引起TD少的抗精神病藥如氯氮平等、加用維生素E 和B6，大部分患者好轉(zhuǎn)。據(jù)報(bào)道，利培酮發(fā)生EPS 的風(fēng)險(xiǎn)與用藥劑量和用藥時(shí)長(zhǎng)成正相關(guān)。因此提示使用利培酮的過程中，應(yīng)注意從小劑量開始治療，加量要緩慢，逐步加量，密切觀察患者臨床表現(xiàn)，以預(yù)防ADR 發(fā)生。

利培酮引起肝功能異常，可能與其經(jīng)P450 酶代謝有關(guān)。饒婷等［12］研究結(jié)果提示，利培酮會(huì)在一定程度上導(dǎo)致患者的肝功能發(fā)生異常，但及時(shí)給予護(hù)肝對(duì)癥處理后即可恢復(fù)。這和本研究結(jié)果相似。因此，在使用利培酮的過程中需加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)。

利培酮可通過阻斷多巴胺對(duì)垂體前葉催乳激素細(xì)胞的抑制作用增加泌乳素（PRL)分泌，催乳素水平增高致高泌乳素血癥（HPRL），可導(dǎo)致閉經(jīng)、溢乳等不良后果，還顯著影響治療依從性及預(yù)后，臨床應(yīng)引起足夠重視。本研究收集的催乳素增高報(bào)告中，有1 位女性患者使用利培酮后催乳素增高，但并未采取其他措施，只是定期復(fù)查PRL，因而未好轉(zhuǎn)；還有1 位男性患者因使用利培酮導(dǎo)致催乳素增高，給予了利培酮減量處理，并定期復(fù)查PRL 水平，但該患者導(dǎo)致乳房發(fā)育后遺癥；其余都轉(zhuǎn)歸良好。利培酮經(jīng)由多巴胺D2 受體提升PRL 水平［13］，而導(dǎo)致HPRL 等。服用利培酮的女性患者比男性患者更易發(fā)生HPRL［14］。已有研究指出：阿立哌唑具有逆轉(zhuǎn)利培酮等抗精神病藥物引起的HPRL 的功效［15］；褚葉青等［16］研究表明利培酮合用阿立哌唑有助于預(yù)防HPRL；王清溪等［17］研究也表明，對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療，可以增強(qiáng)療效，盡快緩解癥狀，減輕利培酮對(duì)PRL、糖脂代謝的影響，安全性高。因此臨床對(duì)出現(xiàn)此ADR 的患者常聯(lián)合小劑量的阿立哌唑治療。

利培酮引起的多囊卵巢（PCO）為本研究發(fā)現(xiàn)的1 例新的一般ADR 報(bào)告：某女性患者診斷“雙相情感障礙”，給予碳酸鋰片每日0.75 g、利培酮片每日3 mg 治療，用藥2 個(gè)多月后出現(xiàn)月經(jīng)稀少，血清泌乳素水平明顯增高，子宮附件彩超示雙側(cè)卵巢呈多囊改變，故逐漸停利培酮，換用阿立哌唑片每日10 mg，維持碳酸鋰片原劑量不變，后期患者月經(jīng)恢復(fù)正常，復(fù)查子宮附件彩超未見明顯異常。PCO 是多囊卵巢綜合征（PCOS）癥狀之一，是向PCOS 轉(zhuǎn)變的一種過渡狀態(tài)，而PCOS 是育齡婦女常見的內(nèi)分泌疾病，臨床表型多樣，目前病因不清。從報(bào)告來看，考慮本患者的ADR 可能是因?yàn)榕源萍に厮礁?，加?qiáng)了利培酮對(duì)多巴胺受體的阻斷致血清泌乳素水平升高，最終導(dǎo)致多囊卵巢。這提示臨床在女性患者利培酮使用過程中要密切關(guān)注患者的月經(jīng)情況，監(jiān)測(cè)血清泌乳素水平，定期開展子宮附件B 超檢查，可早期發(fā)現(xiàn)多囊卵巢，早期干預(yù)處理，避免對(duì)患者造成更嚴(yán)重的損害。

3.4 利培酮ADR 與合并用藥的關(guān)系

在277 例利培酮ADR 報(bào)告中，78 例合并用藥的品種主要以心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥居多。這與醫(yī)院收治的患者多以精神分裂癥和雙相情感障礙為主有關(guān)。臨床上利培酮合并其他藥物的目的一般是增加療效、減少用藥劑量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。利培酮主要經(jīng)CYP2D6 代謝，少部分經(jīng)CYP3A4 代謝，利培酮及其活性代謝物9-羥利培酮都是P-糖蛋白的底物。改變CYP2D6 活性的底物或強(qiáng)烈抑制/誘導(dǎo)CYP3A4 和/或P-糖蛋白活性的底物，可影響利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)。如帕羅西汀是強(qiáng)效CYP2D6 抑制劑，兩藥合用可導(dǎo)致利培酮血藥濃度升高；氯丙嗪可升高利培酮的血藥濃度，兩藥合用可增加EPS 發(fā)生率和嚴(yán)重程度；利培酮與氯氮平長(zhǎng)期合用可降低利培酮的清除率，因此合并用藥時(shí)要關(guān)注藥物間相互作用，適當(dāng)調(diào)整給藥劑量，減少ADR 的發(fā)生。本研究結(jié)果表明單用利培酮及聯(lián)合其他抗精神病藥物均會(huì)引起ADR，但多個(gè)研究提示［16-19］，利培酮與其他抗精神病藥物聯(lián)用相較于利培酮單一用藥，不僅可以提高臨床療效還可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與合并的藥物一般采用小劑量有關(guān)。這提醒臨床上利培酮聯(lián)合小劑量的抗精神病藥物如阿立哌唑等可能不僅提高臨床療效還會(huì)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。這一觀點(diǎn)還需要加大樣本量進(jìn)一步深入研究論證。

4 小結(jié)

利培酮在臨床應(yīng)用廣泛，但患者在長(zhǎng)期服藥過程中，極易出現(xiàn)ADR，嚴(yán)重影響患者的生命安全［20］。利培酮所致ADR 累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化等多個(gè)系統(tǒng)，影響患者用藥依從性。因此，利培酮用藥過程中需關(guān)注其可能引起的ADR，特別是女性患者；定期復(fù)查血生化、血常規(guī)、心電圖、催乳素水平等，用藥時(shí)注意從小劑量開始，劑量滴定需緩慢，逐步加量，并密切觀察患者臨床表現(xiàn)及檢查數(shù)據(jù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR 并給予相應(yīng)處理措施，必要時(shí)合并小劑量的其他抗精神病藥如阿立哌唑等，可能使ADR得到更好的轉(zhuǎn)歸；加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)和教育，提供規(guī)范合理的藥學(xué)服務(wù)，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患者用藥安全；有條件可開展利培酮血藥濃度和基因檢測(cè)，為患者個(gè)體化給藥提供安全保障。