陳秋紅，劉博文，楊文明，胥露露

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

人工流產(chǎn)術(shù)是婦科常見(jiàn)的終止早期妊娠的方法，術(shù)中需置入窺陰器、擴(kuò)張宮頸、刮吸子宮內(nèi)膜等操作，對(duì)患者身心均可造成嚴(yán)重的創(chuàng)傷。隨著舒適化醫(yī)療理念不斷深入，無(wú)痛診療技術(shù)的日漸成熟，越來(lái)越多的患者更傾向于在無(wú)痛狀態(tài)下完成人工流產(chǎn)術(shù)。目前，丙泊酚廣泛運(yùn)用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉，但其注射痛明顯，呼吸、循環(huán)抑制作用較強(qiáng)［1］。瑞馬唑侖（CNS7056）是一種超短效新型鎮(zhèn)靜藥物，具有安全、高效的鎮(zhèn)靜效果，且對(duì)呼吸循環(huán)影響輕微，幾乎沒(méi)有注射痛等特點(diǎn)［2］。因此，本研究采用瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)，測(cè)定抑制擴(kuò)張宮頸體動(dòng)反應(yīng)瑞馬唑侖的ED50及95%CI，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2021 年11 月至2022 年2 月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院自愿要求行無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)患者53 例，分為無(wú)分娩史患者組（N1 組，n=29）和有自然分娩史患者組（N2 組，n=24）。兩組患者組內(nèi)有體動(dòng)反應(yīng)和無(wú)體動(dòng)反應(yīng)、患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠天數(shù)和手術(shù)時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較（）

表1 兩組患者一般情況比較（）

注：與同組內(nèi)有體動(dòng)反應(yīng)比較，aP>0.05。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為I～Ⅱ級(jí)；②符合《婦產(chǎn)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］中妊娠的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③輔助檢查提示宮內(nèi)早孕，符合人工流產(chǎn)手術(shù)適應(yīng)證；④不存在麻醉相關(guān)禁忌證；⑤患者及家屬均知情研究目的并簽署麻醉知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)苯二氮類(lèi)藥物及相關(guān)成分過(guò)敏者；②精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁狀態(tài)患者；③BMI>30 kg/m2、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者；④近2 周有急性上呼吸道感染，哮喘急性發(fā)作期；⑤存在嚴(yán)重婦科疾病或異位妊娠患者；⑥合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。

1.3 研究方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h、禁飲2 h，均不予術(shù)前用藥。入室后取膀胱截石位，開(kāi)放外周靜脈通道，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，連接心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)血壓（NBP）、血氧飽和度（SpO2）等生命體征。緩慢推注枸櫞酸舒芬太尼注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203650，規(guī)格：1 mL∶50 μg）0.1 μg/kg，隨后靜脈注射序貫法對(duì)應(yīng)劑量的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190034，規(guī)格：36 mg/支），60 s 內(nèi)推注完畢，2 min 后開(kāi)始手術(shù)。若麻醉期間收縮壓（SBP）≤80 mm Hg 或低于基礎(chǔ)值20%，靜脈注射麻黃堿6 mg；若心率（HR）≤50 次/min，靜脈注射阿托品0.5 mg；當(dāng)SpO2≤90%或呼吸頻率（RR）≤10 次/min，則予輔助通氣。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察和記錄所有患者入室時(shí)（T0）、麻醉誘導(dǎo)后2 min（T1）、擴(kuò)張宮頸結(jié)束時(shí)（T2）及手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）各時(shí)間點(diǎn)的平均血壓（MAP）、HR、SpO2等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分。記錄所有患者靜脈注射痛、術(shù)中知曉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 序貫方法

采用改良Dixon 序貫法，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)及一系列研究結(jié)果［5-7］選擇瑞馬唑侖的起始劑量為0.2 mg/kg，按0.05 mg/kg 梯度等差值增減，擴(kuò)張宮頸時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)則為陽(yáng)性反應(yīng)則下一例患者的瑞馬唑侖劑量增加1 個(gè)梯度，若出現(xiàn)陰性反應(yīng)則下一例減少1 個(gè)梯度。陽(yáng)性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：患者有任意肢體運(yùn)動(dòng)，皺眉或Ramsay 評(píng)分<5 級(jí)。Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。1 級(jí)：清醒，焦慮、不安或煩躁；2 級(jí)：清醒，患者合作、定向力良好或安靜；3 級(jí)：清醒，患者僅對(duì)命令有反應(yīng)；4 級(jí)：睡眠，患者對(duì)叩眉或強(qiáng)烈刺激快速反應(yīng)；5 級(jí)：睡眠，患者對(duì)叩眉或者強(qiáng)烈刺激反應(yīng)遲鈍；6 級(jí)：睡眠，患者對(duì)叩眉或者強(qiáng)烈刺激無(wú)反應(yīng)［8］。若手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)影響操作的體動(dòng)反應(yīng)，酌量給予丙泊酚乳狀注射液（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批 號(hào)X20014A，規(guī)格：20 mL∶200 mg）25～50 mg鎮(zhèn)靜補(bǔ)救，直至滿(mǎn)足手術(shù)需求，當(dāng)出現(xiàn)8 個(gè)拐點(diǎn)時(shí)，研究終止。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。采用概率單位Probit 回歸分析法計(jì)算ED50及95%CI，用GraphPad Prism 5 軟件制作序貫試驗(yàn)圖。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)患者血流動(dòng)力學(xué)變化及鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較

同一組內(nèi)有體動(dòng)反應(yīng)患者與無(wú)體動(dòng)反應(yīng)患者相比較，T1 時(shí)刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分均明顯要低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；與T0 比較：N2 組中有體動(dòng)反應(yīng)患者T1、T2 時(shí)刻MAP 均明顯降低（P<0.05），T3 時(shí)HR 明顯下降（P<0.05），但下降幅度均在安全范圍內(nèi)；N1 組中有體動(dòng)反應(yīng)患者T2 時(shí)SpO2明顯降低（P<0.05），但無(wú)需干預(yù)；所有患者T1、T2、T3 時(shí)刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯升高（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 血流動(dòng)力學(xué)及鎮(zhèn)靜評(píng)分在不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況（）

表2 血流動(dòng)力學(xué)及鎮(zhèn)靜評(píng)分在不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況（）

注：組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)與T0比較，aP<0.05；同組有體動(dòng)反應(yīng)患者與無(wú)體動(dòng)反應(yīng)患者比較，bP<0.05。

2.2 不良反應(yīng)記錄

所有患者未見(jiàn)明顯注射痛、胸壁強(qiáng)直、術(shù)中知曉、頭暈頭痛等不良反應(yīng)；與術(shù)前基礎(chǔ)值T0 比較，N1 組給藥后有1 例血壓下降超過(guò)基礎(chǔ)值20%；1例有呃逆；1 例有嘔吐反應(yīng)。N2 組有1 例患者術(shù)中SpO2降至93%，自行恢復(fù)至正常水平；2 例出現(xiàn)呃逆；1 例出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)。

2.3 瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼抑制無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)擴(kuò)張宮頸體動(dòng)反應(yīng)的ED50、95% CI

本研究N1 組完成8 個(gè)折返時(shí)，陽(yáng)性反應(yīng)患者15 例，陰性反應(yīng)患者14 例。瑞馬唑侖抑制無(wú)分娩史患者行無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)擴(kuò)張宮頸體動(dòng)的ED50為0.21 mg/kg，95%CI0.17～0.25 mg/kg（見(jiàn)圖1）。

圖1 無(wú)分娩史29例改良序貫試驗(yàn)圖

N2 組完成8 個(gè)折返時(shí)，陽(yáng)性反應(yīng)患者11 例，陰性反應(yīng)患者13 例。瑞馬唑侖抑制有分娩史患者行無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)擴(kuò)張宮頸體動(dòng)的ED50為0.14 mg/kg（95%CI0.11～0.17 mg/kg）（見(jiàn)圖2）。

圖2 有分娩史24例改良序貫試驗(yàn)圖

3 討論

無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)常用于意外妊娠的補(bǔ)救，也用于因疾病不宜繼續(xù)妊娠、預(yù)防先天性畸形或遺傳性疾病而需終止妊娠者。手術(shù)時(shí)間較短，但術(shù)中部分手術(shù)操作可引起機(jī)體強(qiáng)烈不適感，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥［9］。其中，擴(kuò)張宮頸通過(guò)刺激宮頸體旁神經(jīng)叢而引起患者劇烈疼痛和不適，患者疼痛敏感性和患者宮頸松弛度密切相關(guān)，而宮頸的松弛程度又和患者既往是否有自然分娩史緊密相連。所以，本研究將患者分為無(wú)分娩史組和有自然分娩史組進(jìn)行研究，以提高研究結(jié)果的精確度。從手術(shù)開(kāi)始至進(jìn)行擴(kuò)張宮頸操作的時(shí)間間隔約為60 s，該過(guò)程中往往不需額外追加藥物。因此，可以根據(jù)擴(kuò)張宮頸時(shí)患者是否有體動(dòng)來(lái)反映麻醉藥物用量是否足夠［10］。

瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮類(lèi)藥物，它作用于中樞γ-氨基丁酸（GABAa）受體的GABA位點(diǎn)，使氯離子通道開(kāi)放，氯離子通透性和內(nèi)流增加，引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用［11］。瑞馬唑侖可通過(guò)體內(nèi)的非特異性血漿酯酶迅速水解為唑侖丙酸（CNS7054），而瑞馬唑侖對(duì)GABAa 受體的親和力是唑侖丙酸的320～410 倍，所以瑞馬唑侖的代謝產(chǎn)物幾乎不具有藥理活性［12-14］，因此，瑞馬唑侖具有起效快，代謝迅速，長(zhǎng)時(shí)間輸注無(wú)蓄積作用，不依賴(lài)肝腎代謝，能被氟馬西尼特異性拮抗等藥理特性，尤其適用于快節(jié)奏的手術(shù)室外無(wú)痛診療麻醉［15］。目前已有研究證實(shí)，瑞馬唑侖用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉安全性較高，相較于丙泊酚具有無(wú)注射痛、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、蘇醒質(zhì)量佳、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)［5-6］。因此，本研究擬探討瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉，并測(cè)定抑制擴(kuò)張宮頸時(shí)體動(dòng)的瑞馬唑侖的ED50。

改良序貫法是臨床研究藥物ED50最常用的經(jīng)典方法之一［16-17］。本研究結(jié)合預(yù)試驗(yàn)研究結(jié)果和相關(guān)研究報(bào)道［5-7］，選定瑞馬唑侖起始劑量為0.2 mg/kg，相鄰患者按劑量梯度為0.05 mg/kg 等差值增減，兩組均直至出現(xiàn)8 個(gè)折返則終止研究。

預(yù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單純使用瑞馬唑侖雖鎮(zhèn)靜良好，但術(shù)中體動(dòng)明顯，麻醉深度不能滿(mǎn)足手術(shù)需求，考慮原因在于瑞馬唑侖具有鎮(zhèn)靜而無(wú)鎮(zhèn)痛作用，尚不能抑制擴(kuò)張宮頸、宮內(nèi)操作等刺激引起的疼痛不適，所以臨床上常復(fù)合鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)，因此，本研究采用瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案，根據(jù)兩者協(xié)同作用，可減弱手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，提高患者的耐受性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往有分娩史患者瑞馬唑侖的ED50明顯小于無(wú)分娩史患者，原因在于有分娩史患者宮頸口和宮頸管直徑相比于無(wú)分娩史患者均較寬，吸具可順利通過(guò)宮頸管，減少擴(kuò)張宮頸的需要，故有分娩史患者使用藥物劑量低于未生育患者。另一原因也在于無(wú)分娩史患者對(duì)疼痛較敏感，術(shù)中出現(xiàn)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）>5 分的風(fēng)險(xiǎn)較有分娩史患者高出25%，所以無(wú)分娩史患者需較深的麻醉深度以抑制疼痛應(yīng)激反應(yīng)，所需的瑞馬唑侖劑量相應(yīng)增大，這與本研究結(jié)果也相一致。研究還發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案鎮(zhèn)靜效果良好，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，53 例患者中僅1 例患者血壓下降幅度超過(guò)20%，1 例患者SpO2下降到93%，自行恢復(fù)到正常水平，臨床安全性較高，這與臨床前期研究結(jié)果相一致。

綜上所述，瑞馬唑侖聯(lián)合0.1 μg/kg 舒芬太尼用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉時(shí)安全有效，無(wú)分娩史患者和有分娩史患者抑制擴(kuò)張宮頸體動(dòng)的瑞馬唑侖ED50分別為0.21 mg/kg（95%CI0.17～0.25 mg/kg）和0.14 mg/kg（95%CI0.11～0.17 mg/kg），且有分娩史患者ED50 明顯小于無(wú)分娩史患者，所以無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)根據(jù)患者既往生育史酌情用藥，為臨床合理用藥提供參考。