何苗苗，馬麗萍，劉光斌，謝六生，王 艷

（酒鋼醫(yī)院，甘肅 嘉峪關(guān) 735100）

抗腫瘤藥物為常見的導(dǎo)致肝損傷的藥物之一，免疫治療是惡性腫瘤治療的又一重要手段，隨著免疫抑制劑的上市，使用免疫抑制劑的患者日益增多，而免疫治療引起的藥物不良反應(yīng)不可忽視。臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致急性藥物性肝損傷患者的治療過程，為臨床提供用藥警戒。

1 病例資料

患者，男，55歲，因“間歇性咳嗽1年半、肺腺癌1年余”入住我院。2019年2月診斷為左肺惡性腫瘤［病理：腺癌；分期：T3N3M1aⅥ期；基因：ERBB2（+），EG?FR（-），ALK-V（-），ROS1（-）］。予以“帕博利珠單抗200 mg d1聯(lián)合貝伐珠單抗200 mg d2，紫杉醇240 mg d2，卡鉑750 mg d2”治療4周期，后又以“帕博利珠單抗200 mg d1，貝伐珠單抗200 mg d2”治療4周期。既往無肝病史，治療期間及治療后肝功能均無異常。本次入院后血常規(guī)：白細(xì)胞4.4×109/L，紅細(xì)胞3.53×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板123×109/L。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶39 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶33 U/L，總膽紅素9.1 umol/L，直接膽紅素2.7 umol/L，間接膽紅素6.4 umol/L。甲功五項(xiàng)：促甲狀腺激素61.56 uIU/mL，其余各項(xiàng)正常。

2 臨床用藥及病情進(jìn)展情況

2020年3月27日CT提示病情進(jìn)展，3月30日經(jīng)惡性腫瘤MDT討論后，以“貝伐珠單抗400 mg聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg”每21天1周期化療（見表1），4月3日復(fù)查血常規(guī)和生化均無異常出院。4月24日患者自感乏力、納差，胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛，食欲減低，進(jìn)食不佳，復(fù)查生化提示：谷草轉(zhuǎn)氨酶98 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶149 U/L，總膽紅素36.2 umol/L，直接膽紅素28.6 umol/L，間接膽紅素19.5 umol/L，堿性磷酸酶230.0 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶138.0 U/L。門診以水飛薊賓膠囊70 mg po Tid保肝疏肝，和胃顆粒10 g po Tid疏肝理氣，溫中和胃，癥狀緩解不明顯。4月30日自感上述癥狀加重入院，急查生化谷丙轉(zhuǎn)氨酶630 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶423 U/L，總膽紅素79.1 umol/L，直接膽紅素60.4 umol/L，間接膽紅素18.7 umol/L，堿性磷酸酶995 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1007 U/L。查體：T36℃，R20次/分，P78次/分，Bp120/80 mmHg，患者全身皮膚無黃染且鞏膜黃染，患者訴尿液顏色呈茶色，大便顏色呈褐色。

表1 靶向+免疫治療藥物使用情況

根據(jù)以上化驗(yàn)結(jié)果以及既往用藥情況，排除其他肝病，排除其他藥物，考慮為卡瑞利珠單抗引起的免疫性肝損傷的可能性大。

于是給予還原型谷胱甘肽鈉1.8 g靜滴Qd，水飛薊賓膠囊70 mg po Tid，甲潑尼龍注射液40 mg靜滴Qd（見表2）。5月4日復(fù)查生化，谷丙轉(zhuǎn)氨酶412 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶334 U/L，總膽紅素104.1 umol/L，直接膽紅80.9 umol/L，間接膽紅素23.2 umol/L，堿性磷酸酶967.0 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶917 U/L。繼續(xù)使用以上藥物定期復(fù)查，各項(xiàng)指標(biāo)逐漸回落，趨于正常。復(fù)查結(jié)果如圖1、圖2、圖3所示?；颊哂?月15日出院。

表2 保肝藥物及激素使用情況

3 討論

藥物性肝損害缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，與其他肝病的表現(xiàn)基本相同，其主要表現(xiàn)為食欲不振、乏力、黃疸等，部分患者可同時出現(xiàn)腎損害、皮疹等其他臟器的相關(guān)表現(xiàn)。藥物性肝損害均具有一定的潛伏期，通常為4～8周［1］。

本患者于治療結(jié)束后第18 d，出現(xiàn)乏力，胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛，食欲不振，進(jìn)食不佳等癥狀，用藥后第24 d門診復(fù)查，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素指標(biāo)升高。用藥后第30 d上述癥狀加重后入院，復(fù)查血常規(guī)與生化，血常規(guī)無異常。生化指標(biāo)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶均有明顯升高。1989年，美國和歐洲專家在巴黎國際共識會議上，將肝損害定義為：ALT或結(jié)合膽紅素升高至正常上限值2倍以上；AST、ALT和TB同時升高，且其中至少有l(wèi)項(xiàng)升高至正常上限值2倍以上［2］。該患者膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶提示肝損傷診斷明確，藥物性肝損傷的診斷屬于排除性診斷，首先要確認(rèn)有肝損傷，再排除其他肝病的可能，再次通過因果關(guān)系來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度［1］。

臨床藥師根據(jù)患者用藥史及使用卡瑞利珠單抗前的檢驗(yàn)結(jié)果，血常規(guī)及生化均無異常，無化療禁忌癥，惡性腫瘤MDT討論后，給予靶向聯(lián)合免疫治療。治療結(jié)束后第3天復(fù)查血常規(guī)和生化均無異常出院。用藥后第30天患者膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，因此本患者用藥與膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高存在時間相關(guān)性，且患者既往無肝病史，入院相關(guān)檢查無其他疾病引起的肝損傷，為疑似的藥物性肝損傷。

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CIOMs）建立后經(jīng)修訂的藥物性肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)為3類［1］。（1）肝細(xì)胞損傷型：血清ALT升高至少超過正常值上限3倍，且同期檢測ALT/ALP≥5；（2）膽汁淤積型：血清ALP升高至少超過正常值上限的2倍，且同期檢測ALT/ALP≤2；（3）混合型：血清ALT和ALP活性同時升高，其中ALT升高至少超過正常值上限的3倍，ALP升高至少超過正常值上限的2倍，且2＜ALT/ALP＜5之間。該患者以最高點(diǎn)5月4日的指標(biāo)來看，ALT最高時候高出正常值上線10倍左右，ALP高出正常上線值7倍左右，故該患者屬于膽汁淤積型。

結(jié)合患者病情及用藥史，患者既往使用了帕博利珠單抗、貝伐珠單抗、紫杉醇、卡鉑，治療藥后肝功能均無異常，之后再無用藥。3月30日以貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗，同時給予輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液（表1），臨床藥師積極查閱藥品說明書及文獻(xiàn)，輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液均無相關(guān)報道。本次用藥后引起肝功能異常可以排除貝伐珠單抗、維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液。本患者出現(xiàn)急性肝損傷很可能與卡瑞利珠單抗相關(guān)。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》［3］中DAR關(guān)聯(lián)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，本例不良反應(yīng)很可能是卡瑞利珠單抗所致，為已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

卡瑞利珠單抗為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，依據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2019）［4］，免疫檢查點(diǎn)抑制劑致急性肝損傷的治療仍以激素為主的治療。該患者4月30日給予甲潑尼龍40 mg ivgtt Qd，輔以保肝藥物還原型谷胱甘肽、水飛薊賓膠囊，5月8日肝功能指標(biāo)有所恢復(fù)后甲潑尼龍20mg ivgtt Qd。5月12日肝功能好轉(zhuǎn)后改為口服激素潑尼松片8 mg po Qd。5月15日監(jiān)測生化：總膽紅素30.2 umol/L，直接膽紅素22.3 umol/L，間接膽紅素14.2 umol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶78 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶69 U/L，堿性磷酸酶220 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶198 U/L，各項(xiàng)指標(biāo)接近正常后患者出院。各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)如圖1、圖2、圖3所示。

圖1 治療期間膽紅素變化趨勢

圖2 治療期間轉(zhuǎn)氨酶變化趨勢

圖3 治療期間堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶變化趨勢

卡瑞利珠單抗相比于傳統(tǒng)的化療藥而言，其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低且多為輕-中度，具有可逆性，但少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。從本患者用藥后的肝損傷顯示，不良反應(yīng)的發(fā)生仍具有個體化的差異，在患者治療前及治療期間，臨床藥師應(yīng)做好患者免疫抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)的宣傳教育與監(jiān)測工作。腫瘤患者在使用抗腫瘤藥物的同時，還需積極做好預(yù)防性保肝治療，并且密切監(jiān)測肝功能，及早進(jìn)行干預(yù)。臨床醫(yī)師與臨床藥師積極開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，對存在潛在肝損傷的藥物采取有效的干預(yù)措施，避免藥物性肝損傷的發(fā)生［5］。