運動對心肌線粒體生物發(fā)生及SIRT3的作用研究進展

丁曉青 馬春偉 高炳宏

1 上海體育學院運動科學學院（上海200438）

2 上海體育學院體育教育訓(xùn)練學院（上海200438）

SIRT3是哺乳動物Sirtuin家族的成員之一，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的線粒體蛋白去乙?；竅1]。SIRT3 在心臟、大腦、骨骼肌等高能量代謝組織中高表達[2]。研究表明SIRT3 在心肌線粒體生物發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，SIRT3表達水平的變化顯著影響著心肌線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子的蛋白表達[3]。運動不僅能促進心肌線粒體生物發(fā)生，還能夠激活心肌中SIRT3表達，促進能量代謝[4]，然而其中的具體機制尚不清楚。本文通過檢索Pubmed、WOS 數(shù)據(jù)庫及中文CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間由數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年1月，檢索關(guān)鍵詞包括myocardial，mitochondrial biogenesis，SIRT3，exercise 及心肌、線粒體生物發(fā)生、運動等，共納入了79 篇英文文獻、3 篇中文文獻。本文結(jié)合這些文獻綜述運動對心肌線粒體生物發(fā)生及SIRT3 的調(diào)控作用及SIRT3 與心肌線粒體生物發(fā)生的關(guān)系機制，從而為運動促進心肌線粒體生物發(fā)生相關(guān)研究提供參考。

1 運動對心肌線粒體生物發(fā)生的影響

1.1 線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是為滿足能量供應(yīng)而刺激新的線粒體產(chǎn)生，增加細胞線粒體質(zhì)量和數(shù)量的過程[5]。線粒體生物發(fā)生包括線粒體基因組和核基因組的轉(zhuǎn)錄、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成以及功能性呼吸鏈的組裝，任何步驟的損傷都可能阻礙該鏈的形成，影響ATP 的產(chǎn)生[6]。線粒體生物發(fā)生的過程受到多種關(guān)鍵因子調(diào)控，目前公認的是過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）通過整合誘導(dǎo)核和線粒體編碼的基因轉(zhuǎn)錄來協(xié)調(diào)線粒體生物發(fā)生[7]。Puigserver 等[8]最早發(fā)現(xiàn)PGC-1α在白色脂肪細胞中的異位表達激活了解偶聯(lián)蛋白-1（uncoupling protein-1，UCP-1）和呼吸鏈關(guān)鍵線粒體酶的表達，在脂肪細胞中增加了線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）含量。上游腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通過直接磷酸化兩個關(guān)鍵殘基蘇氨酸-177 和絲氨酸-538，結(jié)合并激活肌肉中的PGC-1α[9]。p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）直接磷酸化氨基酸殘基262、265 和298，抑制PGC-1α 蛋白降解，增加PGC-1α 半衰期[10]。此外，PGC-1α 是環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding，CREB）的直接靶點[11]，而鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅳ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅳ，CaMKⅣ）能夠通過激活CREB進而間接激活PGC-1α[12，13]。PGC-1α進而與下游核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF-1）的氨基酸180-403 位點結(jié)合，并強烈誘導(dǎo)NRF-1/2 的基因表達[14]。NRF-1和NRF-2分別通過TFAM-76/58、TFAM-34/13 的結(jié)合位點直接刺激線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）啟動子，參與TFAM 啟動子的激活[15]。TFAM 進而啟動mtDNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，增強線粒體生物發(fā)生水平[16]。除TFAM 外，PGC-1α-NRF-1/2 通路還上調(diào)線粒體轉(zhuǎn)錄因子B1 和B2（mitochondrial transcription factors B1/B2，TFB1M/TFB2M），顯著增強mtDNA 的轉(zhuǎn)錄[17，18]。這些結(jié)果支持PGC-1α-NRF-1/2 通路參與線粒體基因轉(zhuǎn)錄。因此，PGC-1α通過與其上下游因子相互作用，促進mtDNA復(fù)制，增強線粒體生物發(fā)生。

1.2 運動促進心肌線粒體生物發(fā)生

近些年來的研究主要關(guān)注不同的運動形式和強度對心肌線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵因子PGC-1α及其上下游機制的影響，見表1。年輕和年老的骨骼肌進行急性和慢性的肌肉收縮后PGC-1α啟動子活性均增加[19]；參加高強度自行車運動的老年男性骨骼肌PGC-1α的蛋白含量甚至比年輕男性更高，說明運動促進線粒體生物發(fā)生可以維持到晚年[20]。急性高強度間歇運動可激活骨骼肌p38 MAPK 和AMPK，并在運動后3 h 觀察到核PGC-1α蛋白升高，運動24 h 后線粒體蛋白質(zhì)含量和酶活性增加，PGC-1α的不斷累積促使TFAM 與mtDNA結(jié)合，促進線粒體生物發(fā)生[21]。6 周的漸進負荷跑臺訓(xùn)練也可以增加糖尿病大鼠心肌的PGC-1α表達[22]。以上提示短期和長期的運動均激活了線粒體生物發(fā)生的信號通路。

表1 運動對心肌線粒體生物發(fā)生的影響

中等強度耐力運動可以使骨骼肌和心肌PGC-1α蛋白表達和mtDNA 含量增加，線粒體網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)增強，線粒體生物發(fā)生的信號激活[23-25]。持續(xù)的中等強度較高等強度間歇訓(xùn)練更能提高心肌梗死大鼠p38 MAPK和p-AMPK 蛋白表達[26]。中等強度較高強度耐力運動預(yù)適應(yīng)更能上調(diào)力竭大鼠心肌PGC-1α/NRFs/TFAM 信號通路，促進線粒體生物發(fā)生，從而增加新生線粒體數(shù)量，提高線粒體呼吸速率；并且該研究在比較不同的運動強度后得出，中等強度運動預(yù)適應(yīng)對小鼠心臟造成損傷的風險最小，保護效應(yīng)最佳，低強度耐力運動預(yù)適應(yīng)對小鼠心肌保護效應(yīng)最差[27]。經(jīng)過15周中等強度的跑步鍛煉后，糖尿病小鼠在晚期階段心肌細胞凋亡和纖維化好轉(zhuǎn)，誘導(dǎo)PGC-1α-NRF-1-TFB2M/TFAM 信號軸蛋白表達增強[28]。但一年低強度的跑步運動卻未能觀察到心肌PGC-1α/TFAM 的變化[29]。一項研究表明長時間中低強度跑步運動雖然激活了骨骼肌AMPK和PGC-1α表達，線粒體原代轉(zhuǎn)錄物mRNA 和mtDNA含量增加，促進了線粒體的生物發(fā)生，但是在左心室除了AMPK 激活，并未觀察到其他線粒體生物發(fā)生信號的變化[30]。以上研究提示不同的運動周期或運動強度，線粒體生物發(fā)生水平不一致，而且不同組織的線粒體生物發(fā)生對同一運動方式的應(yīng)答效果也不一致。未能在心臟中觀察到運動激活PGC-1α的一致變化，可能與運動改變PGC-1α表觀遺傳調(diào)節(jié)是一個長期過程有關(guān)，但確切原因有待進一步明確[31]。從不同運動形式的研究發(fā)現(xiàn)，間歇運動和持續(xù)耐力運動后AMPK、p38 MAPK 增加，可引起PGC-1α信號通路的更大活化，但間歇運動產(chǎn)生的效應(yīng)更顯著[32，33]。

由上可知，在運動中PGC-1α是敏感的心肌線粒體生物發(fā)生感受器，不同的運動強度和形式均可活化PGC-1α以及上下游機制，促進心肌線粒體生物發(fā)生因子的轉(zhuǎn)錄。但關(guān)于運動強度、周期、形式仍需要進行橫向比較研究。心肌方面的研究結(jié)果與骨骼肌是否表現(xiàn)相似的變化趨勢有待進一步確定。

2 運動對心肌SIRT3的影響

2.1 SIRT3簡介

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，SIR2）是一種依賴于NAD+的去乙酰酶，調(diào)節(jié)復(fù)制性衰老，被認為是長壽和DNA 修復(fù)的關(guān)鍵中介[34]。目前已經(jīng)鑒定出7 個哺乳動物SIR2 同源基因，即SIRT1-7[35]。這些Sirtuins 具有不同的亞細胞位置，如SIRT1/6/7位于核內(nèi)，SIRT2 位于細胞質(zhì)，SIRT3/4/5 主要位于線粒體，而不同的亞細胞位置有特定的生物學功能，包括對細胞生長、衰老、耐受性和代謝的不同影響[36，37]。其中，SIRT3 主要作用于線粒體，Onyango 等[38]研究發(fā)現(xiàn)SIRT3編碼的蛋白可以靶向線粒體嵴，并且在N端的獨特結(jié)構(gòu)域包含線粒體定位信號，而當SIRT3 中這一結(jié)構(gòu)域缺失時可消除蛋白質(zhì)產(chǎn)物對線粒體的靶向作用。Lombard 等[39]通過進一步的敲除SIRT3 基因，發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白表現(xiàn)高度的乙?；Ｒ陨媳砻?，SIRT3是一種定位于線粒體的蛋白去乙酰酶。SIRT3 在人體中以兩種不同的形式存在，一種是全長蛋白，位于N 端的獨特結(jié)構(gòu)域包含線粒體定位信號；另一種是N端缺乏142個氨基酸的加工多肽[40]。新合成的SIRT3位于細胞核中，當細胞應(yīng)激時，全長SIRT3 從核易位到線粒體，在體內(nèi)和體外均能使組蛋白H3-K9ac和H4-K16ac去乙酰化；但在線粒體中也觀察到了N 端缺乏氨基酸的SIRT3[40]。這與Schwer 和Shi 等認為SIRT3 需要N 端才能定位到線粒體相反，這可能是因為人體的SIRT3 需要在進入細胞核時被切割，加工后的蛋白進入線粒體，而小鼠的SIRT3 直接由細胞核定位到線粒體[41，42]。 SIRT3 在富含線粒體的組織大腦、心臟組織中表達尤其高[43]。這些組織中高表達的SIRT3 進而與相應(yīng)的靶蛋白或底物結(jié)合以發(fā)揮作用。哺乳動物的乙酰輔酶A 合成酶2（acetyl coenzyme A synthetase 2，AceCS2）是第一個被發(fā)現(xiàn)的SIRT3 底物蛋白，SIRT3 可以去乙酰化AceCS 2 的活性位點Lys-642，激活A(yù)ceCS2，供給三羧酸循環(huán)，滿足機體能量需求[44，45]；另外，SIRT3 與電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ中的至少一個已知亞基NADH：泛醌氧化還原酶亞基A9（NADH: ubiquinone oxidoreductase subunit A9，NDUFA9）發(fā)生物理作用，促進線粒體呼吸，提高線粒體能量代謝水平[46]。不斷發(fā)現(xiàn)的新底物推動著SIRT3對線粒體功能影響的相關(guān)研究。

2.2 運動促進心肌SIRT3表達

人體實驗和動物實驗中均發(fā)現(xiàn)機體在一定的運動強度和形式下，SIRT3 的表達水平出現(xiàn)上升的趨勢（見表2）。在久坐的成年人骨骼肌中SIRT3 蛋白表達隨著年齡的增長而降低，而在中等強度的耐力運動受試者中SIRT3 蛋白表達顯著高于久坐的受試者[47]。心肌梗死48 小時后，中等強度耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)小鼠心臟SIRT3的激活，從而促進p53 誘導(dǎo)的細胞凋亡和叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O3a（forkhead- box transcription factor O3a，F(xiàn)oxo3a）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，預(yù)防心肌損傷[48]。中等強度的耐力訓(xùn)練還通過增加SIRT3和超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）蛋白表達，減少心肌線粒體的損傷和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，從而保護自發(fā)性高血壓大鼠心臟功能免受氧化應(yīng)激損害[49]。以上說明運動可以激活SIRT3，并減少氧化應(yīng)激和細胞凋亡的危害。跑臺耐力訓(xùn)練能夠逆轉(zhuǎn)阿霉素（doxorubicin，DOX）誘導(dǎo)的小鼠心肌線粒體SIRT3 和TFAM 水平下降，促進線粒體生物發(fā)生[50]。不同運動形式的研究發(fā)現(xiàn)，游泳、抗阻運動、間歇有氧運動訓(xùn)練都可改善肥胖小鼠缺血后心臟功能恢復(fù)，提高心肌線粒體SIRT3 蛋白表達或活性[51-54]。而不同時間的干預(yù)積累對于SIRT3及相關(guān)因子的激活至關(guān)重要，經(jīng)過2天、7天、14天、28天的自主跑輪訓(xùn)練，僅有訓(xùn)練28天的小鼠心臟SIRT3、PGC-1α基因表達有顯著的提高[4]。此外，關(guān)于SIRT3 蛋白和基因表達的一致性問題，尚存在爭議。大鼠中SIRT3基因表達在單次急性運動后2、4和8小時沒有改變，重復(fù)的耐力運動才能有效刺激其基因表達，但是SIRT3 蛋白含量在兩種運動后均顯著增加，以減少氧化應(yīng)激的損傷，提示SIRT3 基因表達的改變可能不是SIRT3蛋白含量變化所必需的，而SIRT3蛋白的穩(wěn)定性起著更為重要的作用[55]。綜上可知，SIRT3 是敏感的運動感受器，不同形式的中等強度運動可提高心肌SIRT3 的表達水平，在心肌中可以明顯改善氧化應(yīng)激帶來的心肌損傷，促進線粒體生物發(fā)生，提高心肌能量代謝水平，但運動形式和強度是否是SIRT3 表達的決定性因素及其蛋白和基因表達的一致性問題有待進一步研究。

表2 運動對心肌線粒體SIRT3的影響

（續(xù)表2）

3 SIRT3對心肌線粒體生物發(fā)生的影響

SIRT3 在心肌中可以直接或間接調(diào)節(jié)線粒體的DNA 編碼或線粒體生物發(fā)生的相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄，見圖1，但目前關(guān)于SIRT3 調(diào)節(jié)心肌線粒體生物發(fā)生的上下游機制尚未完全定論。

圖1 SIRT3影響心肌線粒體生物發(fā)生的作用機制

3.1 SIRT3直接影響心肌線粒體生物發(fā)生

Wei 等建立心臟缺血/再灌注小鼠模型，經(jīng)過二氫楊梅素（dihydromyricetin，DHM）治療后，SIRT3、TFAM和NRF2表達水平提高，原代心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)及線粒體生物發(fā)生水平改善；而敲除SIRT3 基因后，TFAM和NRF2 表達以及mtDNA 和ATP 含量降低[56]，提示SIRT3 直接調(diào)控線粒體生物發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)SIRT3過表達能夠直接去乙?；疶FAM的k154位點，增加TFAM 蛋白與基因表達，提示SIRT3 能夠直接激活TFAM，進而結(jié)合mtDNA 啟動轉(zhuǎn)錄，提高線粒體生物發(fā)生水平[57，58]。另一項研究觀察到SIRT3 過表達后可直接增強PGC-1α、NRF-1 和TFAM 表達，增加了mtDNA含量[59]。但當特異性敲除小鼠SIRT3基因后，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌PGC-1α乙酰化水平升高[60]。同樣在人體卵母細胞中，SIRT3 基因敲除也直接導(dǎo)致mtDNA 拷貝數(shù)減少，從而損害人類體外成熟卵母細胞的發(fā)育能力，而注射SIRT3 mRNA 后可增加PGC-1α表達和mtDNA 拷貝數(shù)[61]，說明SIRT3可以直接調(diào)節(jié)心肌線粒體生物發(fā)生。

3.2 SIRT3間接影響心肌線粒體生物發(fā)生

一方面，研究認為AMPK/PGC-1α是SIRT3 的下游通路，并與下游轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，提高mtDNA 水平，促進線粒體生物發(fā)生。AMPK 能夠直接磷酸化PGC-1α兩個關(guān)鍵殘基蘇氨酸-177 和絲氨酸-538，結(jié)合并激活肌肉中的PGC-1α[9]。Xin 等發(fā)現(xiàn)，過表達SIRT3 激活心肌損傷小鼠的心肌細胞AMPK 通路，并伴隨PGC-1α、NRF1、TFAM 表達升高，促進線粒體生物發(fā)生，而加入AMPK 的抑制劑后則逆轉(zhuǎn)了上述現(xiàn)象，說明SIRT3通過AMPK 途徑調(diào)控心肌線粒體生物發(fā)生[3]。有研究表明，SIRT3 還可以通過肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、CREB 等來調(diào)節(jié)AMPK，進而影響線粒體生物發(fā)生。LKB1 是一種腫瘤抑制因子，可激活A(yù)MPK 發(fā)揮其功能[62]，Pillai 等發(fā)現(xiàn)SIRT3 基因敲除小鼠心臟LKB1 乙?；黾?，而在SIRT3 過表達的原代心肌細胞中，LKB1 乙?；黠@下降，并促進其Ser428位點的磷酸化[63]。Verma 等[64]通過建立SIRT3基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺血/再灌注的大腦LKB1 磷酸化顯著下降，上述研究提示SIRT3 可通過調(diào)節(jié)LKB1 來促進AMPK 表達，進而影響線粒體生物發(fā)生。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）是一種糖異生酶[65]，骨骼肌中SIRT3 過表達可直接促使CREB 磷酸化，進而促進PGC-1α轉(zhuǎn)錄合成[66]，而AMPK是CREB 上游調(diào)節(jié)因子[67]，說明SIRT3 可以直接磷酸化CREB，也可以通過激活A(yù)MPK 進而激活CREB，從而促進線粒體生物發(fā)生。SIRT3 還可以通過調(diào)節(jié)Foxo3a、β-連環(huán)蛋白（β-catenin），進而影響線粒體生物發(fā)生。Foxo3a 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控細胞凋亡和代謝過程[68]。研究報道通過過氧化氫來誘導(dǎo)SIRT3 表達可使Foxo3a 去乙?；?，SIRT3/Foxo3a上調(diào)PGC-1α和TFAM，顯著改善線粒體的數(shù)量和質(zhì)量[69]，提示SIRT3 通過Foxo3a/PGC-1α這一信號通路，增強與PGC-1α的下游轉(zhuǎn)錄因子TFAM 的結(jié)合，促進線粒體生物發(fā)生。有研究觀察到SIRT3 過表達可通過β-catenin的降解上調(diào)過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）的表達，抑制PPARγ乙?；?，增強PGC-1α的表達，進而調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生[70]。這提示，SIRT3 除了調(diào)節(jié)AMPK作為PGC-1α的上游因子調(diào)節(jié)生物發(fā)生以外，SIRT3/Foxo3a/PGC-1α和SIRT3/β-catenin/PPARγ/PGC-1α也是相關(guān)的線粒體生物發(fā)生信號軸。

另一方面，少數(shù)研究表明AMPK/PGC-1α可能是SIRT3 的上游因子，影響SIRT3 表達。Yu 等通過體內(nèi)注射AMPK 抑制劑或體外低表達AMPK 可顯著抑制心肌PGC-1α和SIRT3 表達，而體外基因敲除SIRT3 抑制NRF-1 和TFAM 表達，但沒有顯著改變AMPK 磷酸化和PGC-1α水平[71，72]，提示AMPK-SIRT3 通路可能存在。有研究給小鼠注射AICAR（AMPK 激活劑）后AMPK 表達水平提高，小鼠腎臟SIRT3 和PGC-1α的表達協(xié)同增強，說明AMPK 可能是SIRT3 和PGC-1α共同的上游信號，誘導(dǎo)線粒體數(shù)量增加[73]。而PGC-1α在SIRT3啟動子中可以識別兩個作用位點，與ERR-α（estrogen-related receptor-α，ERR-α）協(xié)同促進SIRT3 基因轉(zhuǎn)錄[74]。在敲低PGC-1α后，SIRT3基因表達也會降低[75，76]，說明PGC-1α也可能作為SIRT3 基因表達的上游激活因子。

綜上所述，SIRT3可調(diào)節(jié)心肌線粒體生物發(fā)生的相關(guān)因子表達，僅有少數(shù)研究可能提示線粒體生物發(fā)生的相關(guān)因子與SIRT3 存在交互作用或協(xié)同作用，共同促進線粒體生物發(fā)生，這一觀點需要進一步研究明確。

4 運動通過SIRT3調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生

目前研究表明運動既能夠調(diào)節(jié)SIRT3 表達，又能調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生過程，而進一步研究發(fā)現(xiàn)運動能夠介導(dǎo)SIRT3 影響線粒體生物發(fā)生。有氧運動增加了久坐、超重或肥胖青少年的骨骼肌SIRT3 和PGC-1α的蛋白表達，二者在運動前后存在正相關(guān)關(guān)系，共同促進線粒體生物發(fā)生[77]。此外，老年患者在接受康復(fù)綜合性運動即有氧、力量、平衡運動后骨骼肌SIRT3 和PGC-1α的蛋白表達水平也呈現(xiàn)同步升高趨勢[78]。此外，耐力運動、間歇性低氧和間歇性低氧結(jié)合有氧運動等不同的運動形式均可促進線粒體結(jié)構(gòu)形態(tài)好轉(zhuǎn)，肝臟和骨骼肌SIRT3、PGC-1α、TFAM 蛋白表達上升[79，80]。敲除SIRT3基因的小鼠在運動干預(yù)后骨骼肌AMPK磷酸化和PGC-1α表達下降，這表明SIRT3 在運動促進線粒體生物發(fā)生過程中是直接的調(diào)控因子[66]。比較不同年齡人群的線粒體生物發(fā)生對運動的應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)與年輕組相比，兩組老年受試者骨骼肌SIRT3 和PGC-1α水平仍然較低，說明年齡是運動影響線粒體生物發(fā)生的重要因素[81]。此外，長期運動促進SIRT3-M1 和SIRT3-M2 mRNA水平升高，而極短時間的運動卻不能促進PGC-1α和SIRT3 表達，說明運動時間也是影響SIRT3介導(dǎo)線粒體生物發(fā)生的重要因素[82]。

目前雖然尚未見研究直接指出運動通過介導(dǎo)SIRT3 調(diào)控心肌線粒體生物發(fā)生，但通過前文論述可知，運動可以通過介導(dǎo)SIRT3 調(diào)節(jié)骨骼肌線粒體生物發(fā)生。我們推測運動可能通過SIRT3 調(diào)控心肌線粒體生物發(fā)生，改善線粒體能量代謝，但其在心肌中的調(diào)控機制需要通過低表達SIRT3、PGC-1α等因子來觀察運動后心肌SIRT3與線粒體生物發(fā)生的因果關(guān)系。

5 小結(jié)與展望

SIRT3 對心肌線粒體生物發(fā)生的作用日益被重視。目前大量研究表明SIRT3 是心肌線粒體生物發(fā)生的上游信號，它主要通過AMPK/PGC-1α軸促進轉(zhuǎn)錄因子TFAM、TFEB 與mtDNA 的結(jié)合，增加線粒體數(shù)量和質(zhì)量，促進能量代謝，從而在線粒體生物發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。運動是促進心肌功能的重要干預(yù)手段。從機制上來講，運動能夠促進SIRT3 表達，保護心肌免受氧化應(yīng)激損傷，改善心肌功能；同時運動還能夠通過PGC-1α通路來增強心肌線粒體生物發(fā)生。但是不同形式和不同強度的運動對于SIRT3 及線粒體生物發(fā)生的影響也存在一定的差異，因此何種運動能夠最大程度地促進線粒體生物發(fā)生仍需進一步探索。目前關(guān)于運動促進SIRT3 與線粒體生物發(fā)生的研究多為關(guān)聯(lián)性研究，因此需要進一步實驗來探索運動環(huán)境下SIRT3如何調(diào)節(jié)心肌線粒體生物發(fā)生。在不同形式和強度的運動中，SIRT3是否都能促進線粒體生物發(fā)生尚未完全明確。SIRT3 除了介導(dǎo)AMPK 促進PGC-1α表達，P53、Foxo3a 和p38MAPK 也是調(diào)控線粒體生物發(fā)生的重要途徑，而運動是否激活SIRT3 進一步促進這些因子表達，提高線粒體生物發(fā)生水平，有待進一步研究。