基于雙環(huán)化反應(yīng)合成稠合氮雜環(huán)的機(jī)理研究

范 威

（滁州城市職業(yè)學(xué)院科研處，安徽 滁州 239000）

0 引言

稠合氮雜環(huán)[1]是眾多氮雜環(huán)中的一種，具有多樣的藥理活性[2].按照環(huán)的個數(shù)，可將其分為雙環(huán)稠合[3]、三環(huán)稠合[4]、四環(huán)稠合[5]、五環(huán)稠合[6]等.如 圖1 所 示，Benazepril[7]、Amazepine[8]、(-)-Mersicarpine[9]、Rutaecarpine[10]等活性分子均是氮雜環(huán)化合物.其中，Benazepril 是雙環(huán)稠合氮雜環(huán)，Amazepine 是三環(huán)稠合氮雜環(huán)，(-)-Mersicar?pine 是四環(huán)稠合氮雜環(huán)，Rosettacin 是五環(huán)稠合氮雜環(huán).雙環(huán)化反應(yīng)是合成稠合氮雜環(huán)化合物的常用方法[11].本文選取9 篇具有代表性的論文，分別論述了雙環(huán)化反應(yīng)在構(gòu)建雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)、五環(huán)稠合化合物中的應(yīng)用，將為該類衍生物的合成創(chuàng)新提供新思路.

圖1 含有稠合氮雜環(huán)骨架的活性分子

1 構(gòu)建雙環(huán)稠合氮雜環(huán)

Mou X-Q 等[12]用（三苯基磷）氯化金和三氟甲磺酸銀催化苯炔二醇和胺，在80℃的正庚烷溶液中反應(yīng)，經(jīng)過Meyer-Schuster 重排、1,2-重排、Paal-Knorr 吡咯合成等過程，合成了環(huán)戊并吡咯衍生物，如圖2 所示.

圖2 金、銀催化下構(gòu)建雙環(huán)稠合氮雜環(huán)

Zelina E Y 等[13]研究了通過呋喃開環(huán)構(gòu)建吡咯骨架的分子間雙環(huán)化反應(yīng).該反應(yīng)的原料為呋喃衍生物和叔丁氧羰基取代的氨基酸，在二氯乙烷中反應(yīng)，合成了雙環(huán)稠合的吡咯衍生物，實現(xiàn)了呋喃環(huán)向吡咯環(huán)的轉(zhuǎn)變，如圖3 所示.

圖3 無金屬催化下構(gòu)建雙環(huán)稠合氮雜環(huán)

2 構(gòu)建三環(huán)稠合氮雜環(huán)

Huang P 等[14]報道了室溫下構(gòu)建吡唑并吡啶骨架的兩組分反應(yīng).該合成策略的原料為鄰炔基芳腙衍生物和1,5-烯炔，催化劑為銀和鈀，通過6-endo 環(huán)化、環(huán)加成、3,3-σ 重排、芳構(gòu)化等過程，合成了三環(huán)稠合的吡唑并異喹啉衍生物，如圖4 所示.

Chen K 等[15]研究了銠催化下的單組分選擇性雙環(huán)化反應(yīng).該合成策略的起始原料為苯烯基取代的苯基疊氮衍生物，通過控制n 的個數(shù)，選擇性地合成了兩種不同的三環(huán)稠合吲哚衍生物，修飾了吲哚骨架的不同位點，如圖5所示.

圖5 銠催化下構(gòu)建三環(huán)稠合氮雜環(huán)

3 構(gòu)建四環(huán)稠合氮雜環(huán)

Wang X 等[16]發(fā)展了在乙醇溶液中構(gòu)建環(huán)戊烯并吡咯骨架的兩組分反應(yīng).該合成路徑從異氰基取代的吲哚和氰基芳烯酯出發(fā)，在回流操作下合成了一系列多取代的吲哚并環(huán)戊烯并吡咯，如圖6 所示.

圖6 無金屬催化下構(gòu)建四環(huán)稠合氮雜環(huán)

Chen C-C 等[17]報道了室溫下碘和二甲基胺取代的二炔衍生物參與的分子間雙環(huán)化反應(yīng).該反應(yīng)的溶液為二氯甲烷，催化劑為醋酸鈀，通過1 h 的反應(yīng)，合成了四環(huán)稠合的萘并吲哚衍生物，如圖7 所示.

圖7 鈀催化下構(gòu)建四環(huán)稠合氮雜環(huán)

Cai Q 等[18]拓展了釕催化的分子內(nèi)雙環(huán)化反應(yīng)在構(gòu)建吲哚嗪酮中的應(yīng)用.該反應(yīng)的原料為烯烴酰胺取代的吲哚，通過閉環(huán)復(fù)分解/異構(gòu)化/Pictet-Spengler 反應(yīng)等過程，區(qū)域選擇性地合成了多例四環(huán)稠合的吲哚嗪酮并吲哚衍生物，豐富了釕的催化反應(yīng)，如圖8 所示.

圖8 釕催化下構(gòu)建四環(huán)稠合氮雜環(huán)

4 構(gòu)建五環(huán)稠合氮雜環(huán)

Ji X 等[19]報道了金和銀催化下構(gòu)建嘧啶并吡咯和嘧啶并吡啶骨架的兩組分反應(yīng).該反應(yīng)的原料為未活化的酸和活化的酯，溶液為甲苯，用時4～5 h，經(jīng)過氨解、脫水、親核閉環(huán)等反應(yīng)歷程，合成了五環(huán)稠合的氮雜環(huán)衍生物，如圖9所示.

圖9 金、銀催化下構(gòu)建五環(huán)稠合氮雜環(huán)

Garad D N[20]報道了通過C-H 活化構(gòu)建喹諾酮骨架的單組分雙環(huán)化反應(yīng).該分子內(nèi)雙環(huán)化反應(yīng)選用芳酰胺取代的3,4-亞甲基二氧苯乙烯為原料，在醋酸鈀催化下，合成了五環(huán)稠合的喹諾酮衍生物，如圖10 所示.

圖10 鈀催化下構(gòu)建五環(huán)稠合氮雜環(huán)

5 結(jié)論

反應(yīng)機(jī)理是化學(xué)中用來描述某一化學(xué)變化所經(jīng)由的全部基元反應(yīng)，就是把一個復(fù)雜反應(yīng)分解成若干個基元反應(yīng)，然后按照一定規(guī)律組合起來，從而達(dá)到闡述復(fù)雜反應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系.在有機(jī)合成中，利用對反應(yīng)機(jī)理的掌握，可以提高實驗的選擇性，使反應(yīng)向需要的方向進(jìn)行，從而獲得較高的產(chǎn)率.本文論述了雙環(huán)化反應(yīng)在合成雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)、五環(huán)稠合氮雜環(huán)化合物中的機(jī)理研究.構(gòu)建雙環(huán)稠合氮雜環(huán)的反應(yīng)，涉及Meyer-Schuster 重排、1,2-重排、呋喃開環(huán)等過程;構(gòu)建三環(huán)稠合氮雜環(huán)的反應(yīng)，涉及6-endo 環(huán)化、芳構(gòu)化、環(huán)丙烷開環(huán)等過程;構(gòu)建四環(huán)稠合氮雜環(huán)的反應(yīng)，涉及環(huán)化、閉環(huán)復(fù)分解、Pictet-Spengler 反應(yīng)等過程;構(gòu)建五環(huán)稠合氮雜環(huán)的反應(yīng)，涉及氨解、親核閉環(huán)、C-H 活化等過程.本文的機(jī)理研究，對合成新的稠合氮雜環(huán)化合物起到了很好的指導(dǎo)作用.