腸道菌群對(duì)飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥的調(diào)控研究進(jìn)展

孟迎平，馮杰，魏華,3，張志鴻,3,

（1.南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌 330047；2.南昌市檢驗(yàn)檢測(cè)中心，江西南昌 330012；3.南昌大學(xué)中德聯(lián)合研究院，江西南昌 330047）

高尿酸血癥是一種因嘌呤代謝紊亂和尿酸形成與分泌失衡導(dǎo)致的代謝性疾病，與代謝性酸中毒、腎功能不全也存在密切關(guān)系。隨著人民生活水平不斷提升，生活方式和飲食模式發(fā)生了質(zhì)的變化，高蛋白、高果糖和高嘌呤的食物攝入量不斷增加，導(dǎo)致人群中高尿酸血癥發(fā)病率不斷攀升，且患病年齡趨于年輕化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，沿海地區(qū)患高尿酸血癥的人群比例較高，如日本達(dá)20%～25%，美國(guó)為21.0%以及中國(guó)大陸為13.3%。高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，而且會(huì)誘發(fā)腎功能損傷，加速I(mǎi)I 型糖尿病和心血管疾病的發(fā)展，給公眾健康和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)，已成為威脅人類(lèi)健康的第二大代謝性疾病。

低嘌呤食物的攝入可以有效預(yù)防高尿酸血癥癥狀，但無(wú)法治療高尿酸血癥。目前治療高尿酸血癥主要依賴(lài)藥物治療，如抑制尿酸生成的藥物（別嘌呤醇和非布司他等），以及促進(jìn)尿酸排泄的藥物（苯溴馬隆和丙磺舒等），前者通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶發(fā)揮降血尿酸濃度作用；后者通過(guò)抑制近曲腎小管細(xì)胞尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少尿酸分泌后重吸收，從而促進(jìn)尿酸分泌。然而，上述藥物在臨床應(yīng)用中會(huì)損害腎臟和胃腸道功能等。因此，尋找安全、有效防治高尿酸血癥的新型手段具有重要科學(xué)意義。

腸道中存在數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，其在尿酸排泄過(guò)程中存在著重要作用。正常人體內(nèi)的尿酸大部分通過(guò)腎臟由尿液排出，約30%進(jìn)入腸道被菌群代謝分解。隨著腸道菌群調(diào)控機(jī)體健康的研究不斷深入，腸道菌群與高尿酸血癥的關(guān)系越來(lái)越清晰，且腸道菌群構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)已被認(rèn)為是高尿酸血癥治療的新靶點(diǎn)。基于此，本文綜述了高尿酸血癥發(fā)病特征，飲食對(duì)高尿酸血癥的誘導(dǎo)作用，以及腸道菌群與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)性和相關(guān)機(jī)制。此外，還總結(jié)了具有降解尿酸作用的益生菌在緩解高尿酸血癥方面的功效，為進(jìn)一步解析腸道菌群，包括益生菌參與尿酸代謝的研究提供參考。

1 高尿酸血癥的特征與發(fā)病機(jī)制

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，典型特征表現(xiàn)為嘌呤代謝紊亂致血液中尿酸水平異常升高，即女性的血尿酸濃度大于360 μmol/L（6.0 mg/dL），男性的大于420 μmol/L（7.0 mg/dL），可直接提高痛風(fēng)的發(fā)生率，嚴(yán)重的患者會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形或僵硬，甚至導(dǎo)致腎臟損傷，增加尿毒癥發(fā)生率。該疾病發(fā)生的主要原因是機(jī)體嘌呤代謝紊亂，尿酸在肝臟的合成和在腎臟及腸道中排泄不平衡。人體內(nèi)80%以上的尿酸源于內(nèi)源性嘌呤代謝，主要由受損和死亡細(xì)胞的核酸、腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤中合成而來(lái)；20%左右來(lái)源于外源性嘌呤，其主要在肝臟和腸道中合成。由于進(jìn)化導(dǎo)致人體先天性缺失血尿酸降解的尿酸酶，使尿酸不能代謝為可溶性且易于被清除的尿囊素。腎是尿酸排泄的主要途徑，約2/3 的尿酸通過(guò)腎排泄途徑進(jìn)入尿液，剩下的1/3 通過(guò)腸道排泄，其中尿酸在腎臟的處理包含四個(gè)過(guò)程，即腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后再吸收。因此，腎小球的濾過(guò)減弱、腎小管重吸收增強(qiáng)、腎小管分泌被抑制以及尿酸鹽結(jié)晶的沉積增加，均可導(dǎo)致尿酸排泄障礙并引起高尿酸血癥，相關(guān)發(fā)病機(jī)制總結(jié)如圖1 所示。因此，尿酸的異常積累需要及時(shí)干預(yù)，長(zhǎng)期紊亂就可能會(huì)引起高尿酸血癥及其他相關(guān)疾病。目前，研究認(rèn)為腎臟中相關(guān)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了尿酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、重吸收和再分泌，在維持體內(nèi)尿酸穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）以及尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（urate anion transporter 1，URAT1）等分別位于近端腎小管細(xì)胞的頂端膜和基底外側(cè)膜，主要負(fù)責(zé)尿酸的重吸收；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員1（organic anion transporter，OAT1），以及三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenosine triphosphate binding box transporter G2，ABCG2）等分別位于基底外側(cè)膜和頂端膜，負(fù)責(zé)尿酸的分泌。

圖1 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制Fig.1 Pathogenesis mechanism of hyperuricemia

2 飲食與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)性

飲食與代謝性疾病的關(guān)系日益突出，已受到大眾的關(guān)注。不良飲食習(xí)慣主要通過(guò)影響腸道菌群來(lái)干預(yù)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)，從而與代謝性疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)。近年來(lái)，高尿酸血癥的發(fā)病率呈持續(xù)攀升趨勢(shì)，與飲食習(xí)慣存在重要的因果關(guān)系。如駱賢亮等通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的尿酸產(chǎn)生量占體內(nèi)總尿酸量的五分之一。研究表明，高果糖、高嘌呤（動(dòng)物內(nèi)臟、紅肉和海鮮等）和高脂飲食可直接引起尿酸、尿素氮和血肌酐水平顯著升高以及機(jī)體炎癥的產(chǎn)生；還可直接導(dǎo)致腸道微生物組成發(fā)生變化，表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌比例降低，致病菌比例明顯增加；而這一變化促使尿酸積累增多和排泄減少以及黃嘌呤氧化酶活性增加，加劇高尿酸血癥癥狀；另外，高尿酸血癥還可以反向加劇腸道菌群紊亂和尿酸含量，具體過(guò)程可總結(jié)為如圖2 所示。飲食是影響胃腸道微生物結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵因素，不僅可以改變其多樣性，還可以引起微生物代謝產(chǎn)物的改變，且這種影響隨著時(shí)間的推移而加劇。因此，避免長(zhǎng)期攝入糖果、海鮮和油炸等誘導(dǎo)高尿酸血癥的食品（表1），是有效預(yù)防體內(nèi)尿酸含量升高和人體腸道功能紊亂的可行策略。另外，一些特定食物（如乳制品、櫻桃和芹菜等）能發(fā)揮膳食緩解高尿酸血癥的作用。

表1 常見(jiàn)誘導(dǎo)高尿酸血癥的食物Table 1 Common diet which induced hyperuricemia

圖2 飲食、腸道菌群和高尿酸血癥三者關(guān)系Fig.2 Relationship between dietary,gut microbiota and hyperuricemia

2.1 高果糖飲食

果糖作為甜度最高的天然糖，廣泛應(yīng)用于食品，如軟飲料、果汁和烘培食品。果糖在小腸中被吸收，在肝臟中代謝；其在分解過(guò)程中消耗大量的ATP，最終導(dǎo)致ATP 耗竭，產(chǎn)生過(guò)量的AMP，使其降解成次黃嘌呤，最終分解為尿酸、乳酸等代謝中間產(chǎn)物，導(dǎo)致血尿酸水平異常升高。果糖的分解過(guò)程中還會(huì)使機(jī)體發(fā)生能量代謝應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致高尿酸血癥、糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病。近年來(lái)果糖攝入量逐年攀升，其攝入量與人群高尿酸血癥發(fā)病比率呈一定的正相關(guān)性。Yerlikaya 等發(fā)現(xiàn)高果糖飲食可在短期內(nèi)使腸道微生物的多樣性明顯變少，厚壁菌門(mén)豐富度增加，擬桿菌門(mén)豐富度降低，進(jìn)一步使腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸含量減少；而且在宿主體內(nèi)高糖飲食會(huì)誘發(fā)“內(nèi)毒素血癥狀態(tài)”，引起慢性炎癥發(fā)生。同樣地，Do 等也發(fā)現(xiàn)在高果糖飲食喂養(yǎng)的小鼠中，腸道微生物多樣性下降，表現(xiàn)為擬桿菌門(mén)比例較低，變形菌門(mén)比例明顯增加。Silva 等發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠組相比，果糖喂養(yǎng)組會(huì)促使膽汁酸和?；撬岙a(chǎn)生增加，從而誘導(dǎo)宿主代謝紊亂，進(jìn)一步損害腸道屏障的完整性。Ebrahimpour-Koujan 等對(duì)果糖攝入量與高尿酸血癥的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)含糖軟飲料和果糖攝入與成年人中的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)增加存在正相關(guān)。綜上，有效控制高果糖飲食可恢復(fù)腸道菌群平衡，最終減少高尿酸血癥的發(fā)生率。然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高果糖飲食與高尿酸血癥高發(fā)病率無(wú)明顯關(guān)系，如Sun 等對(duì)美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)中1999～2004 間的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)健康人群高果糖飲食與高尿酸血癥患病率之間的相關(guān)性；另外Yu 等也發(fā)現(xiàn)健康人體攝入高果糖玉米糖漿與蔗糖攝入的代謝特點(diǎn)相似，尿酸含量無(wú)顯著差異。因此，高果糖飲食在何種情況下容易誘導(dǎo)高尿酸血癥還需深入論證。

2.2 高嘌呤飲食

嘌呤是食物中存在的一種天然物質(zhì)，幾乎存在于所有食物中，且嘌呤含量、種類(lèi)對(duì)尿酸水平有很大影響。機(jī)體攝入高嘌呤含量的食物，如海鮮、肉類(lèi)和酒精飲料等，會(huì)使人體內(nèi)核酸增加而造成代謝產(chǎn)物尿酸含量過(guò)多，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生，并進(jìn)一步改變?nèi)梭w內(nèi)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性。黃勝男等研究發(fā)現(xiàn)，普通飼料拌入15 g/kg 酵母干粉制成的高嘌呤飼料喂養(yǎng)鵪鶉動(dòng)物能誘導(dǎo)高尿酸血癥，并改變鵪鶉腸道菌群結(jié)構(gòu)，另外發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）的含量、黃嘌呤氧化酶（XO）活性與血尿酸水平呈正相關(guān)。Cao 等在飲食誘導(dǎo)小鼠高尿酸血癥模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高嘌呤飲食導(dǎo)致腸道菌群中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量降低。同時(shí)，Liu 等建立高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型，采用16S rDNA 測(cè)序分析其腸道微生物的變化，結(jié)果顯示，克里斯滕森菌科和均與高尿酸血癥存在相關(guān)性；進(jìn)一步為了分析腸道菌群對(duì)高嘌呤誘導(dǎo)的高尿酸血癥中潛在作用，將高尿酸血癥和正常大鼠的糞便微生物移植到正常受體大鼠體內(nèi)比較其尿酸的含量，結(jié)果表面高尿酸血癥大鼠糞便微生物群為供體時(shí)，受體大鼠尿酸含量明顯升高。因此，提示著腸道微生物群在高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥中發(fā)揮了重要作用。

2.3 高脂飲食

長(zhǎng)期攝入高脂食物也容易導(dǎo)致尿酸水平升高，并誘導(dǎo)高尿酸血癥。2018 年，Yu 等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)喂養(yǎng)大鼠含10%酵母提取物的高脂飼料6 周，能成功誘導(dǎo)高尿酸血癥模型，其腸道菌群也發(fā)生改變，并且擬桿菌屬和雙歧桿菌屬的變化與Guo 等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相一致。Hsu 等發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠比正常飼料喂養(yǎng)的大鼠體重以及尿酸含量明顯增加，且植物乳桿菌GKM3 可能通過(guò)改變腸道微生物群組成，降低尿酸含量。Sun 等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高脂飲食的C57BL/6 小鼠會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、血尿素氮和肌酐積累、腎臟功能障礙以及腎小管細(xì)胞凋亡增加等。因此，限制高果糖、高嘌呤、高脂等飲食的攝入量有助于預(yù)防高尿酸血癥。

3 腸道菌群與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)性

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂的代謝性疾病，常伴有促炎因子和氧化應(yīng)激水平升高，及腸道菌群生態(tài)失調(diào)等現(xiàn)象。近年來(lái)，大量研究表明腸道菌群的生態(tài)失調(diào)與高尿酸血癥存在密切關(guān)系。腸道負(fù)責(zé)三分之一的尿酸排泄，當(dāng)尿酸被分泌到腸道時(shí)，它會(huì)迅速被代謝。此外，腸道微生物產(chǎn)生一些影響宿主代謝的小分子物質(zhì)如短鏈脂肪酸（SCFAs），被認(rèn)為對(duì)調(diào)節(jié)人類(lèi)健康至關(guān)重要。長(zhǎng)期攝入高果糖、高嘌呤和高脂等食物，將改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與組分，從而影響其參與嘌呤與尿酸代謝和分泌活動(dòng)，導(dǎo)致機(jī)體血尿酸水平升高；同時(shí)，升高的血尿酸會(huì)反向誘發(fā)機(jī)體及腸道的慢性炎癥，改變腸道內(nèi)環(huán)境，從而影響菌群種類(lèi)分布及數(shù)量的變化，加重機(jī)體高尿酸血癥癥狀，即腸道菌群與高尿酸血癥的影響是雙向的、相互的。另外，在高尿酸血癥小鼠中發(fā)現(xiàn)某些菌屬的增加可能與較高的血尿酸水平呈正相關(guān)。例如，Guo等通過(guò)16S rDNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者腸道微生物中糞便擬桿菌、解木聚糖擬桿菌豐度相對(duì)健康機(jī)體更高，而普氏棲糞桿菌、假鏈狀雙歧桿菌卻相反；Shao 等通過(guò)核磁共振氫譜及高通量測(cè)序技術(shù)分析了痛風(fēng)患者和健康人群各26 份糞便樣品，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者的糞便菌群多樣性明顯下降，而擬桿菌屬、紫單胞菌科和厭氧繩菌科等致病性細(xì)菌類(lèi)群的豐富度卻顯著升高。更多關(guān)于高尿酸血癥機(jī)體腸道菌群的特征詳見(jiàn)表2。綜上，提示腸道菌群與高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，未來(lái)可成為緩解和治療高尿酸血癥及相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。

表2 高尿酸血癥機(jī)體腸道微生物的特征Table 2 Characteristics of intestinal microbiome in hyperuricemia organism

目前，隨著高尿酸血癥與腸道菌群關(guān)聯(lián)性研究不斷取得新突破，其發(fā)病機(jī)制被進(jìn)一步闡明，特征腸道菌群已成為研究高尿酸血癥治療策略的新靶點(diǎn)。Guo 等通過(guò)建立痛風(fēng)患者與健康人群之間腸道菌群的差異模型，用于痛風(fēng)患者的早期診斷，準(zhǔn)確率高達(dá)88.9%；Armour 等研究了2000 份人類(lèi)糞便菌群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多樣性、多樣性和分散性的變化與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎存在特定關(guān)系，其基于微生物功能變化構(gòu)建了回歸模型，可以準(zhǔn)確區(qū)分疾病患者和健康人群。因此，通過(guò)患者糞便菌群結(jié)構(gòu)差異來(lái)診斷高尿酸血癥或痛風(fēng)患者將成為一種新型診斷方法。

4 基于腸道菌群的高尿酸血癥調(diào)控機(jī)制

由于尿酸是嘌呤（腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤等）代謝的最終氧化產(chǎn)物，大量攝入富含嘌呤的食物會(huì)導(dǎo)致血尿酸含量升高，進(jìn)而增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥患者尿酸水平很高，主要由嘌呤代謝產(chǎn)生，而腸道中豐富的細(xì)菌可以直接促進(jìn)腸道的嘌呤和尿酸代謝，或者可以分泌有活性的尿酸氧化酶參與嘌呤代謝，將尿酸分解為水溶性的、對(duì)人體無(wú)毒的尿囊素。早在1952 年，Buzard 等率先通過(guò)體外抑菌實(shí)驗(yàn)證明，腸道細(xì)菌對(duì)尿酸具有分解作用。同時(shí)，梭狀芽孢桿菌科也具有降解尿酸的能力。隨著腸道菌群功能研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)指出，腸道菌群不僅與高尿酸血癥的發(fā)生有關(guān)，而且與高尿酸血癥的治療效果息息相關(guān)。以腸道菌群為靶點(diǎn)的高尿酸血癥調(diào)控策略可概括如下：

4.1 腸道菌群促進(jìn)嘌呤和尿酸的代謝

血尿酸水平是判定高尿酸血癥的關(guān)鍵指標(biāo)，尿酸為嘌呤代謝終產(chǎn)物。正常情況下，因人類(lèi)自身無(wú)法合成尿酸代謝所需的尿酸酶，進(jìn)入血液的尿酸三分之二通過(guò)腎臟經(jīng)腎小管分泌隨尿液排出，而剩下的三分之一通過(guò)腸道排泄。然而，嘌呤代謝紊亂后，血尿酸含量持續(xù)異常升高，導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生。大量研究表明，腸道微生物參與嘌呤和尿酸的代謝，如腸道中乳酸菌、假單胞菌屬等具有合成尿酸酶的能力；Crane發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿酸被分泌到腸道內(nèi)時(shí)，會(huì)被大腸桿菌快速代謝，可促進(jìn)體內(nèi)嘌呤的氧化代謝，降低尿酸含量；Yasiri 等報(bào)道，通過(guò)改良培養(yǎng)基篩選出能夠合成尿酸代謝必需的尿酸酶的短乳桿菌SF121，能夠?qū)⒛蛩峤到鉃槟蚰宜睾徒K產(chǎn)物尿素。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物促進(jìn)嘌呤和尿酸的分解代謝，減少嘌呤和尿酸在腸道的吸收，在緩解高尿酸血癥加劇中具有重要意義。

4.2 調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)恢復(fù)靶標(biāo)性微生物

高尿酸血癥是一種會(huì)使機(jī)體內(nèi)分泌短鏈脂肪酸的有益菌群數(shù)量顯著降低，而使致病菌群增加的炎癥性疾病，如雙歧桿菌與乳桿菌等有益菌數(shù)量在高尿酸血癥患者體內(nèi)顯著降低，因此一些特征菌屬可能被作為未來(lái)診治高尿酸血癥的靶標(biāo)性微生物。研究發(fā)現(xiàn)，給高尿酸血癥C57BL/6 小鼠灌胃雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌后，腸道菌群平衡能得到恢復(fù)，且菌群中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量增加；王雨等研究表明菊苣提取物可通過(guò)改善模型動(dòng)物腸道組織形態(tài)，及調(diào)節(jié)腸道菌群宏觀結(jié)構(gòu)（減少大腸桿菌、糞腸球菌數(shù)量，增加雙歧桿菌數(shù)量）來(lái)顯著降低高尿酸血癥大鼠尿酸、脂多糖等含量；Guo 等通過(guò)敲除小鼠尿酸氧化酶基因構(gòu)建了高尿酸血癥模型，證實(shí)了給高尿酸血癥小鼠灌胃菊粉七周后可增加微生物多樣性，并提高有益菌（如阿克曼氏菌和瘤胃球菌屬等）的相對(duì)豐富度，同時(shí)促進(jìn)了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。因此，補(bǔ)充益生菌、益生元和藥食同源等物質(zhì)可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)高尿酸血癥缺失的靶標(biāo)性微生物。

4.3 促進(jìn)腸道菌群參與尿酸排泄

嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸約三分之一通過(guò)腸道排泄，腸道排泄尿酸依賴(lài)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及腸道益生菌。體內(nèi)益生菌數(shù)量多，有害菌數(shù)量少，才能保證轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白正常發(fā)揮功能。一般來(lái)說(shuō)，腸道微生物的紊亂會(huì)引起短鏈脂肪酸和氨基酸等代謝產(chǎn)物的波動(dòng)，這些代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是宿主和腸道微生物之間的媒介。Shao 等發(fā)現(xiàn)代謝組的變化可能包括尿酸排泄、嘌呤代謝和炎癥反應(yīng)有關(guān)的代謝產(chǎn)物的改變，主要表現(xiàn)為葡萄糖、乙酸、琥珀酸和一些氨基酸的上調(diào)，苯丙氨酸、纈氨酸和瓜氨酸的表達(dá)下調(diào)；其中乙酸、葡萄糖和琥珀酸參與能量代謝，促進(jìn)尿酸排泄，緩解高尿酸血癥。在高尿酸血癥誘導(dǎo)的腎病模型中，氨基酸代謝紊亂，絲氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺表達(dá)下調(diào)，甘氨酸、羥脯氨酸和丙氨酸表達(dá)上調(diào)；同時(shí)腸道菌群紊亂，黃桿菌屬、香味菌屬和棒狀桿菌屬等條件致病菌顯著增加，產(chǎn)短鏈脂肪酸的羅伊氏菌屬等顯著減少，說(shuō)明腸道菌群或氨基酸代謝在高尿酸血癥腎病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。因此，通過(guò)腸道菌群改善嘌呤代謝紊亂，促進(jìn)尿酸排泄，可以緩解高尿酸血癥。

另外，腸道微生物可分泌部分尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而介導(dǎo)腸道內(nèi)尿酸的重吸收和排泄，其中轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙引起腸道尿酸排泄減少是高尿酸血癥的常見(jiàn)原因。ABCG2 是調(diào)節(jié)腸道尿酸排泄和較為重要的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，分布于小腸和大腸的不同部位。Matsuo等發(fā)現(xiàn)，ABCG2 介導(dǎo)的腸道尿酸排泄減少，可引起高尿酸血癥；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在慢性腎病患者中，ABCG2 功能喪失會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，但在腎功能正常的患者中則不會(huì)。綜上，基于微生物分泌的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2 在腸道尿酸排泄中的調(diào)節(jié)作用，可作為預(yù)防和治療高尿酸血癥的一條途徑。

4.4 借助腸道菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用

腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸等）不僅是宿主某些細(xì)胞的能量來(lái)源，而且可通過(guò)介導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，對(duì)宿主機(jī)體健康發(fā)揮重要作用。2020 年Rosser 等證明，補(bǔ)充丁酸可調(diào)節(jié)血清素的衍生代謝物5-羥基吲哚-3-乙酸的水平，增加調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞的功能，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)炎的癥狀。類(lèi)似研究表明，腸道微生物和其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸在炎癥性痛風(fēng)的發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。Vieira 等在無(wú)菌小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸鹽晶體構(gòu)建了痛風(fēng)模型，補(bǔ)充乙酸鹽可緩解炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡；Guo 等研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者腸道微生物多樣性與丁酸含量呈正相關(guān)，其特征是痛風(fēng)患者腸道微生物多樣性降低，同時(shí)，丁酸合成顯著下降。丁酸在機(jī)體腸道中的保護(hù)機(jī)制包括提供腸粘膜上微生物代謝所需能量、促進(jìn)腸絨毛的生長(zhǎng)、增加腸道免疫功能等。因此，丁酸生物合成下降會(huì)引起宿主的一系列炎癥反應(yīng)。

5 益生菌調(diào)節(jié)

益生菌在預(yù)防和治療代謝性疾病中發(fā)揮著調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、增強(qiáng)免疫防御系統(tǒng)、保持腸道屏障完整等功能。研究表明攝入有效益生菌能預(yù)防尿酸的積累，然而，僅有少數(shù)研究將益生菌的抗高尿酸血癥作用和其腸道菌群的調(diào)控聯(lián)系起來(lái)，如表3 所示。一方面，補(bǔ)充益生菌可直接減少尿酸、尿素氮和血肌酐含量的積累，還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物間接降低尿酸水平。例如，Cao 等發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥小鼠灌胃植物乳桿菌和雙歧桿菌一周后，維持了腸道菌群平衡，增加了雙歧桿菌和乳桿菌的豐度，另外血清中尿酸和脂多糖水平以及黃嘌呤氧化酶活性明顯下降；Garcia-Arroyo 等發(fā)現(xiàn)灌胃嗜酸乳桿菌KB27 和鼠李糖乳桿菌KB79 與益生元（低聚木糖）組合物能夠提高氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)乳酸桿菌屬的豐度，降低放線菌科的豐富度，從而防止高尿酸血癥和腎損傷；王力等利用大鼠構(gòu)建高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)灌胃酪酸梭菌CGMC0313.1（1.5×10CFU/d）可有效降低血尿酸水平，同時(shí)抑制炎癥因子的生成；Wu 等發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵乳桿菌JL-3 可以顯著降低高尿酸血癥小鼠的尿酸、炎癥標(biāo)志物以及氧化應(yīng)激指標(biāo)，還可以調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)；同樣地，張曉暉等發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌ZXH-1304S 在體內(nèi)外可顯著降解肌酐和尿酸的含量。另一方面，乳酸菌可以通過(guò)減少腸道內(nèi)嘌呤的吸收來(lái)降低血尿酸水平和高尿酸血癥的發(fā)生率。例如，給果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠灌胃短乳桿菌DM9218，能降解腸道中的中間代謝物肌酐，增加腸道屏障功能，降低尿酸和黃嘌呤氧化酶活性，并對(duì)肝損傷具有一定的保護(hù)作用。另外，Ni 等發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌R31、鼠李糖乳桿菌R28-1 和羅伊氏乳桿菌L20M3 可通過(guò)不依賴(lài)嘌呤降解的方式促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生來(lái)維持腸道菌群平衡，抑制血清和肝臟中黃嘌呤氧化酶的活性。最近，有文獻(xiàn)報(bào)道糞菌移植（FMT）是進(jìn)一步研究益生菌對(duì)高尿酸血癥小鼠的有益作用是否來(lái)源于其對(duì)腸道微生物調(diào)節(jié)的有效手段。此外，益生菌可以降低機(jī)體對(duì)嘌呤的吸收、分泌尿酸代謝相關(guān)酶以及參與尿酸酶和尿囊素酶的合成，從而降低血液中尿酸水平。因此，補(bǔ)充特異性益生菌來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群，維持腸道穩(wěn)態(tài)，可作為一種有效預(yù)防和治療飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥的策略。

表3 益生菌靶向腸道菌群改善高尿酸血癥的機(jī)制Table 3 Mechanism of probiotics in improving hyperuricemia targeting the gut microbiota

6 展望

高尿酸血癥在我國(guó)患病率逐年增高，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，其中高果糖、高嘌呤和高脂飲食能誘導(dǎo)高尿酸血癥已成為共識(shí)。研究表明，腸道菌群與高尿酸血癥存在密切的關(guān)系，且疾病機(jī)體腸道菌群的多樣性和短鏈脂肪酸的含量會(huì)發(fā)生變化。通過(guò)膳食或者益生菌干預(yù)可以改善高尿酸血癥相關(guān)的腸道菌群組成，并提高功能性菌屬的含量，提示基于腸道菌群的調(diào)節(jié)是未來(lái)診治高尿酸血癥的有效策略，其相關(guān)機(jī)制有待于進(jìn)一步闡述。由于益生菌、益生元和藥食同源食材均具有其特定功能，已有研究表明其在治療高尿酸血癥中發(fā)揮著有益作用，因此篩選特定功能益生菌、益生元或者藥食同源，并構(gòu)建其協(xié)同關(guān)系，將有利于促進(jìn)尿酸代謝或腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，從而降低高尿酸血癥的發(fā)病率。此外，糞菌移植通過(guò)改變腸道菌群也被認(rèn)為是潛在治療飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥的有效途徑，值得進(jìn)一步探究。