范又琳,周詩喆,楊敏,陳穎

(青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科,山東 青島 266003)

痛風發(fā)病的原因是尿酸水平升高超過尿酸單鈉(MSU)晶體形成的飽和點，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)滑膜炎和嚴重疼痛發(fā)作，最終可能發(fā)展為關(guān)節(jié)損傷和畸形、慢性相關(guān)疼痛和皮下痛風石沉積。過去50年中，痛風的全球負擔是巨大的[1]。痛風和高尿酸血癥都已成為需要迅速解決的公共衛(wèi)生問題[2]。痛風石是由于尿酸鹽結(jié)晶沉積于人體組織，引起慢性炎癥及纖維組織增生形成的結(jié)石，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。痛風石多發(fā)生于拇趾的第一跖趾關(guān)節(jié)，以及指、腕、肘及膝關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)處[3]。痛風石形成的危險因素主要包括年齡、性別、遺傳易感性、血尿酸水平、疾病病程、是否合并代謝綜合征、生活方式及藥物等因素[4]。然而，關(guān)于痛風石病人的臨床特征和危險因素的調(diào)查研究目前還有所缺乏。因此，本文回顧性分析了2016—2021年就診于我院山東省痛風病臨床醫(yī)學中心的痛風病人的臨床資料，對是否并發(fā)痛風石病人的臨床特征進行統(tǒng)計分析，并探討痛風石發(fā)生的危險因素，旨在為預(yù)防痛風石的發(fā)生提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2016年11月—2021年4月首次到我院痛風門診就診的中國痛風病人的臨床資料。按照痛風的診斷標準最終納入2 290例男病人。根據(jù)病人第一次就診時是否有痛風石分為無痛風石組(對照組)和有痛風石組(觀察組)。本研究方案經(jīng)青島大學附屬醫(yī)院倫理審查委員會批準，所有病人均提供書面同意。

1.2 研究方法

1.2.1病史采集和實驗室檢測 對兩組病人的一般資料及人口學信息進行采集，包括身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒史等，并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采集病人空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油、總膽固醇、血糖、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標。

1.2.2診斷標準和分組依據(jù) 所納入病人均符合《2015年美國風濕病學會、歐洲抗風濕聯(lián)盟(ACR/EULAR)痛風診斷標準》[5]，參照該標準將所有病人分為有痛風石組(觀察組，588例)和無痛風石組(對照組，1 702例)。同時，按照相關(guān)標準分為如下亞組。根據(jù)《1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會治療指南》[6]，分為高血壓組(928例)和非高血壓組(1 362例)；根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[7]，以空腹血糖<6.1 mmol/L為血糖正常組(1 876例)，6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L為高糖血癥組(293例)，空腹血糖≥7.0 mmol/L為糖尿病組(121例)；根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[8]，以BMI<24 kg/m2為正常組(419例)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重組(1 024例)，BMI≥28 kg/m2為肥胖組(847例)；根據(jù)慢性腎臟疾病(CKD)分期標準[9]，以腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)為腎功能中重度受損組(49例)，60≤eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能輕度受損組(917例)，eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能正常組(1 324例)；根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[10]，以三酰甘油≥1.7 mmo/L為高三酰甘油血癥組(1 156例)，而<1.7 mmo/L為非高三酰甘油血癥組(1 134例)，以膽固醇≥5.2 mmol/L為高膽固醇血癥組(807例)，而<5.2 mmol/L為非高膽固醇血癥組(1 483例)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線資料相關(guān)指標比較

觀察組病人的年齡、收縮壓、舒張壓、血肌酐、尿素氮、總膽固醇、空腹血糖、血尿酸和病程等均大于對照組，差異均有顯著意義(t=-7.836～-3.844，Z=-13.146，P<0.05)；eGFR小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.489，P<0.05)。而兩組病人的BMI、三酰甘油、吸煙飲酒史等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料相關(guān)指標比較

2.2 兩組病人合并代謝性疾病的比較

觀察組病人合并高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病/高糖血癥所占比均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.760～31.565，P<0.05)；而腎功能輕度/中重度受損所占比均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=59.478，P<0.05)。兩組病人超重/肥胖和高三酰甘油血癥的構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組研究對象合并代謝相關(guān)疾病比較(例(χ/%))

2.3 痛風石發(fā)生危險因素的Logistic回歸分析

將年齡、血尿酸、病程以中位數(shù)分為兩組，以是否有痛風石為因變量，分別以年齡、高血壓、空腹血糖、BMI、eGFR、尿酸、高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒和病程等因素為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、空腹高糖血癥及糖尿病、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、長病程、腎功能輕度及中/重度受損等是痛風石發(fā)生的危險因素(P<0.05)。見表3。將單因素Logistic回歸分析中P<0.1的變量及臨床中認為影響血尿酸水平的BMI分組作為自變量，采用進入法進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、空腹血糖、eGFR、尿酸、病程等因素是痛風石發(fā)生的危險因素(P<0.05)。其中：高年齡組比低年齡組出現(xiàn)痛風石的風險增加50.0%(OR=1.500，95%CI=1.188～1.893)；高血壓組增加60.7%(OR=1.607，95%CI=1.306～1.977)；高尿酸血癥組增加62.7%(OR=1.627，95%CI=1.300～2.035)；病程長組增加186.5%(OR=2.865，95%CI=2.305～3.561)；高糖血癥組增加60.4%(OR=1.604，95%CI=1.198～2.146)，糖尿病組增加129.3%(OR=2.293，95%CI=1.502～3.501)；腎功能中/重度受損組增加147.9%(OR=2.479，95%CI=1.300～4.730)，腎功能輕度受損組增加27.2%(OR=1.272，95%CI=1.022～1.585)。見表4。

表3 痛風石發(fā)生危險因素的單因素Logistic回歸分析

續(xù)表3

表4 痛風石發(fā)生危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

在痛風病人中，有部分病人隨著病程進展可形成痛風石。近年來的流行病學研究顯示，痛風患病率呈上升趨勢[11-13]，2000—2014年中國痛風患病率上升至1.1%[14]。痛風石為一種慢性肉芽腫性病變，其中心是MSU晶體，周圍分布著單核和多核巨噬細胞，外層由致密的結(jié)締組織包裹。組成痛風石的蛋白質(zhì)成分包括與適應(yīng)性免疫相關(guān)的蛋白質(zhì)，如免疫球蛋白和補體因子、炎癥蛋白、結(jié)締組織和基質(zhì)蛋白、載脂蛋白和組蛋白等[15]。痛風石不僅使人體罹患部位外觀畸形、關(guān)節(jié)受破壞及活動受限，而且給病人心理健康造成嚴重的影響，從而影響其正常的工作和生活[16]。痛風石形成的相關(guān)因素主要包括尿酸鹽溶液中各離子濃度、環(huán)境溫度、尿酸鹽溶液酸堿度、結(jié)締組織因子與蛋白質(zhì)、中性粒細胞胞外網(wǎng)狀陷阱等[15]。目前，關(guān)于痛風石發(fā)生的危險因素研究較少，還不是很明確，因此本研究對痛風石病人的臨床特征及其發(fā)生的危險因素進行探討。

本文研究結(jié)果顯示，與無痛風石病人比較，痛風石病人的年齡、收縮壓、舒張壓、eGFR、尿素氮、總膽固醇、血尿酸、空腹血糖、病程等指標均存在統(tǒng)計學差異。有痛風石病人的年齡更大，收縮壓和舒張壓更高，eGFR更低，尿素氮水平更高，總膽固醇、血尿酸、空腹血糖水平更高，病程更長。LU等[16]研究表明，eGFR和病程是與痛風石罹患關(guān)節(jié)數(shù)量獨立相關(guān)的主要因素。通過單因素分析，盡管年齡、高血壓和高脂血癥等其他因素在是否罹患痛風石的病人之間存在顯著差異，并且年齡與患有痛風石的關(guān)節(jié)數(shù)量相關(guān)，當eGFR和病程被納入回歸模型時，這些因素與痛風石罹患關(guān)節(jié)數(shù)量沒有獨立的相關(guān)性。MA等[17]研究表明，痛風石組的收縮壓、舒張壓、血尿酸、肌酐、病程和受累關(guān)節(jié)數(shù)量等顯著高于非痛風石組；而痛風石組的發(fā)病年齡和肌酐清除率則顯著低于非痛風石組；但兩組之間的空腹血糖、血清三酰甘油或膽固醇水平?jīng)]有顯著差異。這與本文的研究結(jié)論基本一致。

本文研究結(jié)果也顯示，有痛風石病人合并高血壓、高糖血癥、腎功能不全和高膽固醇血癥等的比例更高。目前的研究也表明，罹患痛風石與腎功能的進行性下降相關(guān)[18]。過量的尿酸鹽結(jié)晶會加重腎臟負荷，導(dǎo)致腎功能受損，而慢性腎臟病本身又是痛風石的危險因素[18-19]。

本文對有無痛風石病人的性別、年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、BMI、eGFR、血尿酸、三酰甘油、膽固醇、吸煙、飲酒、病程等因素進行單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、高糖血癥及糖尿病、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、病程長、腎功能輕度及中/重度受損等因素是痛風石發(fā)生的危險因素。因此，對以上因素進行積極控制，或可以避免痛風石發(fā)生。此外，與痛風石發(fā)生相關(guān)的因素還有很多。如有研究結(jié)果顯示，痛風石的形成與次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、SLC2A9和TGF-β1等基因有關(guān)，提示痛風石的形成可能與遺傳有關(guān)[20-22]。還有性別、免疫細胞及炎癥因子、生活方式、藥物等因素也與痛風石的發(fā)生有關(guān)[23-25]。如有研究結(jié)果顯示，3個月內(nèi)每周至少攝入15 mg強的松與病人痛風石的形成有關(guān)，在存在高血壓、腎功能損害和血清肌酐水平升高的情況下，使用類固醇會混淆每個因素帶來的個體風險[26]。

痛風作為一種代謝性疾病，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，痛風治療的主要目標是將血尿酸濃度控制在目標水平，減少痛風發(fā)作頻次，避免痛風石以及其他并發(fā)癥的發(fā)生[27-28]。本文比較了是否罹患痛風石病人臨床特征的差異，提示應(yīng)重點關(guān)注病人的血壓、空腹血糖、腎功能、血尿酸和血脂水平等因素[29-31]。痛風石的形成是一個復(fù)雜的過程，與多種因素相關(guān)。痛風石的形成可嚴重影響病人的工作、生活質(zhì)量甚至壽命[32]。其中，血尿酸水平是痛風石形成的重要因素，血尿酸水平控制達標后，痛風石發(fā)生、痛風急性復(fù)發(fā)等事件將大大減少[33-34]。對于已經(jīng)出現(xiàn)痛風石的病人應(yīng)積極進行治療，盡可能減少痛風石對病人外觀、活動及生活的影響，避免致畸致殘的結(jié)果。對于尚未出現(xiàn)痛風石的病人，應(yīng)努力控制相關(guān)危險因素，進行飲食、運動等生活方式指導(dǎo)，做好病人健康教育，提高病人依從性，定期隨訪，盡早進行干預(yù)，避免或延緩?fù)达L石出現(xiàn)，盡可能避免痛風石的發(fā)生及對病人的影響。