程舒鵬，陳名武，潘家華

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是一種新生兒期常見(jiàn)的嚴(yán)重的胃腸道疾病。在歐美國(guó)家，NEC的發(fā)病率為0.07%～0.10%，其中約90.0%為早產(chǎn)兒，足月兒約10.0%，可引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，且重度NEC有較高的致殘率[1]。目前對(duì)早產(chǎn)兒NEC的研究較多，對(duì)足月兒NEC的研究相對(duì)較少，流行病學(xué)研究[2]表明，孕期口服藥物、新生兒窒息、新生兒敗血癥、先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)、胎膜早破(premature rupture of membrane，PROM)、宮內(nèi)窘迫和母親妊娠期高血壓疾病等與足月兒NEC的發(fā)生高度相關(guān)。近來(lái)研究[3]表明，孕晚期羊水過(guò)少、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、新生兒胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome，MAS)、新生兒休克和妊娠期糖尿病等也可能與足月兒NEC的發(fā)生相關(guān)。鑒于目前對(duì)足月兒中這些危險(xiǎn)因素研究較少，且部分相關(guān)性不確定，該研究收集了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科近5年來(lái)收治的NEC足月兒臨床資料，以期為這些危險(xiǎn)因素的研究提供最新的數(shù)據(jù)支持，并希望發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)師對(duì)足月NEC高危兒的防治提供新線(xiàn)索。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016 年4月—2021年4月中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科住院的足月新生兒，胎齡≥37周，采用《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版修正Bell分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，Bell分期≥Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并遺傳代謝病、先天性免疫缺陷病、消化道畸形、臨床資料不全者。選取同期新生兒科的非NEC足月兒中，以個(gè)體1 ∶2匹配選擇出生日期間隔<2月，胎齡差<1周，出生體質(zhì)量差<100 g的足月兒為對(duì)照組。

1.2 資料選取

1.2.1一般情況 回顧性分析兩組患兒的一般資料，包括胎齡、性別、出生日期、出生體質(zhì)量、生產(chǎn)方式、發(fā)病日齡、出生地點(diǎn)和最終結(jié)局。

1.2.2危險(xiǎn)因素定義 通過(guò)閱讀文獻(xiàn)選取以下NEC危險(xiǎn)因素分析：① 晚發(fā)性羊水過(guò)少[5]：孕晚期( 28周以后)，B超提示羊水指數(shù)(amniotic fluid index，AFI)≤5 cm者;② ICP[5]：無(wú)誘因的皮膚瘙癢及血清膽汁酸≥11 μmol/L，并排除其他能引起皮膚瘙癢及肝功能異常的疾病;③ MAS[4]：有明確的吸入胎糞污染的羊水病史(氣管插管時(shí)聲門(mén)處或氣管內(nèi)吸引物可見(jiàn)胎糞)，生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫，結(jié)合胸部X線(xiàn)改變;④ CHD[6]：依據(jù)心臟彩超結(jié)果診斷，且均有血流動(dòng)力學(xué)改變者;⑤ 新生兒窒息[4]：1或者5 min Apgar評(píng)分≤7分，仍未建立有效自主呼吸，并排除其他引起低Apgar評(píng)分的病因;⑥ 新生兒敗血癥[4]：NEC發(fā)病前患兒有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液(或其他無(wú)菌腔液)培養(yǎng)陽(yáng)性或臨床診斷敗血癥成立;⑦ 妊娠期糖尿病[5]：孕期糖耐量檢查異常，于正規(guī)醫(yī)院確診者;⑧ 新生兒休克[4]：新生兒休克的診斷及分度參考《實(shí)用新生兒學(xué)》，輕度為5分，中度為6～8分，重度為9～10分;⑨ 胎膜早破[5]：依據(jù)陰道窺器檢查和陰道液pH值測(cè)定;⑩ 宮內(nèi)窘迫[5]：依據(jù)胎心監(jiān)護(hù)評(píng)分、羊水糞染、胎兒頭皮血?dú)夥治鰌H<7.2;妊娠期高血壓疾病[5]：包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共納入NEC組43例，其中Ⅱ期34例，Ⅲ期9例，病例的納入和排除流程見(jiàn)圖1。對(duì)照組納入86例，兩組中納入的CHD類(lèi)型均包括房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)和室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)。兩組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、產(chǎn)婦年齡、性別、生產(chǎn)方式和出生地點(diǎn)等資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 NEC組和非NEC組的一般資料比較

圖1 NEC組患兒篩選流程圖

2.2 NEC組發(fā)病日齡分布43例NEC足月兒發(fā)病在生后2～17 d，平均為6.3 d。

2.3 NEC治療方案與結(jié)局NEC組患兒均行保守治療(禁食、胃腸減壓、應(yīng)用抗生素等)，其中9例腸穿孔并發(fā)腹膜炎，穿孔病變部位位于結(jié)腸7例、小腸2例，小兒外科行病變腸管切除+修補(bǔ)術(shù)。5例死亡，38例治療好轉(zhuǎn)后出院。

2.4 NEC發(fā)病危險(xiǎn)因素的單因素分析晚發(fā)性羊水過(guò)少、MAS、CHD、新生兒窒息、新生兒敗血癥、新生兒休克、妊娠期糖尿病、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫和妊娠期高血壓疾病發(fā)生率在NEC組和非NEC組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ICP發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NEC發(fā)病危險(xiǎn)因素的單因素分析[n(%)]

2.5 NEC發(fā)病危險(xiǎn)因素的多因素分析將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示晚發(fā)性羊水過(guò)少、MAS、CHD、新生兒窒息、新生兒敗血癥、新生兒休克、妊娠期糖尿病、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫和妊娠期高血壓疾病是NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 NEC危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

本研究采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，分析了11項(xiàng)與足月兒NEC發(fā)生可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)晚發(fā)性羊水過(guò)少、MAS、CHD、新生兒休克、妊娠期糖尿病、胎膜早破、新生兒敗血癥、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫和妊娠期高血壓疾病可顯著增加足月兒NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究足月兒的平均發(fā)病日齡為6.3 d。Neu et al[1]發(fā)現(xiàn)足月兒NEC常發(fā)生在生后1周內(nèi)，以便血癥狀最為多見(jiàn)，病情進(jìn)展迅速時(shí)，出現(xiàn)腹脹、腸鳴音減弱后，很快出現(xiàn)便血、嘔吐等較嚴(yán)重癥狀。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)晚發(fā)性羊水過(guò)少可增加NEC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Underwood et al[7]發(fā)現(xiàn)羊水是首先進(jìn)入胎兒腸道內(nèi)的液體，羊水含有氨基酸、蛋白質(zhì)和干細(xì)胞等物質(zhì)，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖分化，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)并降低 NEC的發(fā)病率。早發(fā)性羊水過(guò)少發(fā)生在妊娠28周之前，比較少見(jiàn)，最常見(jiàn)的原因是胎兒畸形。晚發(fā)性羊水過(guò)少發(fā)生于妊娠28周之后，常見(jiàn)原因有胎膜早破、胎盤(pán)功能低下、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等[8]。結(jié)合本研究結(jié)果，提示晚發(fā)性羊水過(guò)少可能與NEC的發(fā)生有關(guān)。

MAS常見(jiàn)于足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，研究[9]表明，主要是由于胎糞機(jī)械性阻塞呼吸道所致，重者可出現(xiàn)呼吸衰竭，且中性粒細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子的升高在該病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在本研究中，MAS患兒肺組織產(chǎn)生的大量的細(xì)胞因子可能通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腸道，誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)并改變了腸道的保護(hù)屏障。此外，胎糞污染的羊水經(jīng)消化道也可能直接誘發(fā)腸道免疫反應(yīng)，從而增加NEC的風(fēng)險(xiǎn)。因此，該結(jié)果需開(kāi)展前瞻性研究加以證實(shí)。

本研究再次支持，CHD和新生兒休克可增加足月兒NEC風(fēng)險(xiǎn)。Baxi et al[10]研究發(fā)現(xiàn)主要是此類(lèi)患兒易出現(xiàn)體內(nèi)血液分布異常，腸系膜血流供應(yīng)減少，同時(shí)易產(chǎn)生大量的自由基，介導(dǎo)再灌注損傷。劉婧 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒休克時(shí)，組織有效灌流量減少，在感染、缺氧等因素作用下，機(jī)體可能過(guò)多地釋放多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，使臟器組織產(chǎn)生損害，包括胃腸黏膜缺氧缺血、功能衰竭，甚至壞死等。另外，Stacey et al[12]研究認(rèn)為，若孕母妊娠期血糖長(zhǎng)期位于偏高水平，可能對(duì)胎兒腸道血流狀態(tài)產(chǎn)生影響，腸道上皮細(xì)胞出現(xiàn)缺氧缺血性損傷，甚至變性、壞死，增加NEC的發(fā)病率，故妊娠期糖尿病可能與足月兒NEC的發(fā)生相關(guān)。

此外，本研究成果也支持新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、妊娠期高血壓疾病為足月兒NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13-14]。Neu et al[13]研究表明，上述因素均可導(dǎo)致圍生期缺氧缺血，改變了體內(nèi)血流分布狀態(tài)，腸系膜血供減少，腸道上皮細(xì)胞變性、壞死。此外，有研究[14]表明，胎膜早破時(shí)間>18 h，新生兒敗血癥的發(fā)生率明顯增加，此時(shí)細(xì)菌在機(jī)體內(nèi)大量增殖并產(chǎn)生毒素，并隨血液循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腸道，在腸道產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致機(jī)體促炎和抗炎信號(hào)失衡，損傷腸道屏障功能。

本研究同時(shí)納入了ICP因素，研究[15]表明ICP可增加早產(chǎn)兒NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)足月兒NEC 發(fā)病產(chǎn)生影響，可能與樣本量較小以及部分孕婦口服降膽汁酸藥物有關(guān)。因此，后期有必要開(kāi)展前瞻性研究加以驗(yàn)證。

本研究是單中心回顧性研究，僅納入了NEC≥Ⅱ期的足月兒，樣本量較小，且信息來(lái)源于病案系統(tǒng)，存在一定的局限性，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量多中心收集資料分析。