劉 京 陸愛東 左英熹 吳 珺 黃志卓 賈月萍 丁明明 張樂萍 秦 炯

周圍性面癱是面神經(jīng)核或其下的面神經(jīng)各段受損所致的面部表情肌麻痹。兒童周圍性面癱的發(fā)病率為每年(5～21)/10萬[1]。周圍性面癱并非單一疾病，可與多種因素有關(guān)，主要分為特發(fā)性和獲得性。獲得性病因包括先天性、炎癥性、外傷性、腫瘤性等[2]。白血病等腫瘤患兒在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤時也可出現(xiàn)面癱表現(xiàn)。兒童急性白血病通常表現(xiàn)為與貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的癥狀。在白血病病程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并不少見，部分可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹，但其作為初始癥狀很少見，使得以顱神經(jīng)麻痹起病的白血病診斷頗具挑戰(zhàn)性，容易漏診及誤診。本文對以周圍性面癱為首發(fā)癥狀的急性白血病患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高診斷水平，提高患兒生存率。

1 方法

1.1 知情同意 本研究患兒的治療方案均取得家長的知情同意。

1.2 研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下3項：①北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科2010年1月至 2021年9月收治的急性白血病(診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[3])連續(xù)患兒，②以周圍性面癱為首發(fā)癥狀，③年齡0～18歲。

1.3 治療方案

1.3.1 ALL 均采用改良的德國柏林-法蘭克福-蒙斯特(BFM)方案[4]。誘導(dǎo)治療采用CODPL[環(huán)磷酰胺、長春新堿/長春地辛、去甲氧柔紅霉素(Idr)、潑尼松/地塞米松、左旋門冬酰胺酶(L-asp)]方案，鞏固強(qiáng)化和再誘導(dǎo)治療采用大劑量甲氨蝶呤(MTX)、長春新堿/長春地辛、潑尼松/地塞米松、Idr、培門冬酶、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)等藥物序貫、交替治療，約每6個月應(yīng)用1次CODPL方案再誘導(dǎo)治療，共2輪。在整個鞏固治療過程中，共進(jìn)行15輪大劑量MTX和3輪大劑量Ara-C治療。維持治療采用巰嘌呤和MTX?？偗煶虨?～3.5年。

1.3.2 AML 化療方案參考《兒童急性髓細(xì)胞白血病診療建議》[5]制定。誘導(dǎo)化療采用包含Ara-C、Idr或柔紅霉素(DNR)、依托泊苷(VP16)3種藥物的雙誘導(dǎo)方案；鞏固強(qiáng)化治療采用Ara-C、Idr 或DNR、VP16、三尖杉酯堿等藥物。大劑量Ara-C累計4～6次，蒽環(huán)類藥物累計總量約相當(dāng)于DNR 350 mg·m-2?？偗煶虨?2～15個月。

1.3.3 CNSL 確診為CNSL的患兒，在規(guī)范化療的同時，均給予較密集的強(qiáng)化三聯(lián)(MTX、Ara-C和地塞米松)鞘注治療[5-6]。 其他患兒均予三聯(lián)鞘注預(yù)防CNSL，AML和ALL分別鞘注20～24次和4～8次。

1.4 隨訪 通過電話及門診隨訪患兒長期生存情況。本研究隨訪截止日期為2022年2月1日。 事件指治療無反應(yīng)或進(jìn)展、復(fù)發(fā)、治療相關(guān)死亡、放棄治療(非終末期)、二次腫瘤?？偵?OS)指從治療開始至任何原因的死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以n(%)表示；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。采用Kaplan-Meier生存分析評估患兒的無事件生存(EFS)和OS率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間我院共收治白血病患兒1 018例(ALL 728例，AML 290例)，其中16例(1.6%)以周圍性面癱為首發(fā)癥狀起病，納入本文分析(表1)。16例患兒中，男7例，女9例，中位年齡5(2～14)歲。ALL 3例，其中B細(xì)胞型2例(12.5%)，T細(xì)胞型1例(6.2%)；AML 13例(81.2%)，均為M2型。從面癱起病至確診白血病中位時間為9.5(1～31)d，其中1～7 d 8例(50.0%)，～14 d 6例(37.5%)，≥15 d 2例(12.5%)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 面癱癥狀 16例均出現(xiàn)患側(cè)額紋變淺或消失，眼瞼閉合不能，鼻唇溝變淺或平坦，鼓腮漏氣，示齒口角偏向健側(cè)，無明顯味覺障礙；均為單側(cè)面癱，左側(cè)5例(31.2%)，右側(cè)11例(68.8%)。

2.2.2 其他癥狀 伴發(fā)熱6例，眼球突出5例，耳后疼痛2例，耳鳴、聽力下降、雙側(cè)眼瞼下垂各1例。1例伴骶尾部疼痛、麻木及尿失禁。

2.3 初診疾病 7例病初曾于外院診斷“面神經(jīng)炎”或“貝爾麻痹”，予激素或針灸治療，其中5例面癱癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，2例有所減輕。

2.4 實驗室和輔助檢查 初診時16例均出現(xiàn)血常規(guī)異常，WBC升高14例，Hb降低14例，PLT降低12例。均行外周血涂片檢查，均可見原始幼稚細(xì)胞。均行骨髓融合基因檢測，其中ETO基因陽性13例，c-kit突變6例，F(xiàn)LT3-ITD突變1例；TEL/AML1 1例，MLL-AF1q1例，陰性1例。15例行頭顱MR檢查，2例示硬腦膜、軟腦膜增厚強(qiáng)化(其中1例伴右側(cè)面神經(jīng)可疑損傷)，1例示眼內(nèi)直肌及視神經(jīng)眶內(nèi)段白血病浸潤，3例示乳突炎，9例未見異常。15例行腦脊液常規(guī)、生化、找瘤細(xì)胞及免疫殘留檢查，其中1例腦脊液殘留陽性，1例曾出現(xiàn)腦脊液蛋白升高。

2.5 治療和隨訪 1例確診白血病后放棄治療，余15例予化療，6例同時口服靶向藥物治療(伊馬替尼或達(dá)沙替尼)。8例僅采取化療監(jiān)測骨髓持續(xù)緩解，6例行造血干細(xì)胞移植，1例因化療期間合并多臟器功能不全無法繼續(xù)化療，復(fù)發(fā)后死亡。13例在1個月內(nèi)面癱癥狀消失，2例在3個月內(nèi)面癱癥狀消失。圖1顯示，中位隨訪時間44.5(0.23～111)個月，5年EFS為(48.2±13.0)%，5年OS為(87.5±8.3)%。13例AML患兒的5年EFS為(51.3±14.6)%，5年OS為(84.6±10.0)%。造血干細(xì)胞移植患兒5年OS為100%，僅化療患兒5年OS(87.5±11.7)%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48)。

圖1 患兒的總生存和無事件生存

3 討論

兒童急性白血病以面神經(jīng)麻痹起病在臨床很少見，既往多為個案報告[7-9]。本文研究期間共收治急性白血病患兒1 018例，其中以周圍性面癱起病的患兒16例(1.6%)。盡管在兒童中ALL的發(fā)病率是AML的7倍，但在兒童面癱中AML是ALL的2.7倍[7]。Bilavsky等[10]總結(jié)文獻(xiàn)中報道的以面癱起病的8例白血病患兒的資料，6例(75.0%)診斷為AML。本文13例(81.2%)為AML，是ALL患兒例數(shù)的4.3倍。

白血病患兒出現(xiàn)面癱有兩種可能的機(jī)制。 一是白血病細(xì)胞直接浸潤神經(jīng)或浸潤鼓室和顳骨之后造成面神經(jīng)損傷。另一種與感染有關(guān)，如EB病毒或人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒感染[11-12]。Paparella等[13]分析了25例慢性和急性白血病患者的45例顳骨標(biāo)本，其中16例出現(xiàn)面癱癥狀，活檢組織病理學(xué)提示主要為中耳部位的白血病細(xì)胞浸潤相關(guān)的出血、水腫和感染，綠色瘤和白血病細(xì)胞浸潤各2例。綠色瘤是粒細(xì)胞肉瘤的舊名，是一種髓外腫瘤，在6.8%～23.3%的AML病例中出現(xiàn)，在伴有t(8:21)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML患者中可能更易出現(xiàn)[14-15]。綠色瘤可發(fā)生在任何部位，最常見于骨(約半數(shù)發(fā)生在顳骨)和神經(jīng)組織(特別是眼眶和硬膜外間隙)，可以完全無癥狀[16]。 顳骨受累可同時出現(xiàn)面神經(jīng)和聽神經(jīng)麻痹，除面癱以外，最常見的癥狀是耳后疼痛、腫脹，伴傳導(dǎo)性聽力喪失、耳痛和耳鳴以及繼發(fā)細(xì)菌感染后出現(xiàn)急性乳突炎發(fā)作，部分病例行乳突切除術(shù)后顯示上、下鼓室充滿綠色的軟組織，覆蓋在鼻竇和面神經(jīng)的第二膝(水平段)，此外白血病浸潤還可能累及聽骨鏈[17]。本文16例患兒中5例(例3、5、6、11、12)合并眼眶綠色瘤，4例伴耳部癥狀(包括耳后疼痛、耳鳴、聽力下降)。本文患兒均未行耳鏡及其他進(jìn)一步檢查，推測可能中耳或顳骨綠色瘤或白血病細(xì)胞直接浸潤導(dǎo)致這些患兒出現(xiàn)面癱。這也提示對于出現(xiàn)周圍性面癱的患兒，如同時合并眼眶腫物、眼球突出、耳部癥狀如耳鳴、聽力下降等，應(yīng)進(jìn)一步明確有無繼發(fā)性病因，以免誤診。

盡管頭顱MR尤其Gd-DTPA增強(qiáng)MR對白血病顱神經(jīng)浸潤的確診具有重要意義，但不應(yīng)單純依靠放射學(xué)證據(jù)進(jìn)行診斷[12]。目前已公認(rèn)臨床上出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹癥狀是CNSL的重要指征。本文9例患兒頭顱增強(qiáng)MR及腦脊液分析均呈陰性結(jié)果，考慮可能是由于神經(jīng)的浸潤灶太小而無法從影像上識別，或沒有引起周圍腦脊液的改變[18]。

本文患兒確診急性白血病后均予較密集的強(qiáng)化三聯(lián)鞘注治療，部分病例結(jié)合放療，所有患兒面癱癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。因此，對于白血病出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹癥狀的患兒，無論頭顱MR成像和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果如何，均建議給予強(qiáng)化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療[9,10,18]。是否需要聯(lián)合放療、放療具體劑量和時機(jī)，目前還沒有達(dá)成共識。在Gray等[19]的一項回顧性研究中，探討了白血病或淋巴瘤合并腦神經(jīng)麻痹患者全腦放射治療的有效性，中位劑量為2 400(1 000～3 000)cGy，在化療的基礎(chǔ)上接受全腦放療患者的42條受累神經(jīng)中有40條神經(jīng)癥狀改善，3個月的治療反應(yīng)率為95%，完全緩解率為44%。

既往文獻(xiàn)顯示，伴t(8；21)AML患兒的5年OS為(70.3±7.0)%，5年EFS為(56.9±7.3)%[20-21]；而本研究中以面癱起病的伴t(8；21)AML患兒的5年OS為(84.6±10.0)%，考慮面癱對該組AML患兒5年總生存率沒有影響，而5年EFS僅(48.2±13.0)%，提示面癱患兒可能更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。此外造血干細(xì)胞移植移植患兒OS為100%，僅化療患兒OS為(87.5±11.7)%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48)，不除外與樣本量小有關(guān)。

如果面癱癥狀早于血液學(xué)異常，那么及時正確做出白血病診斷頗具挑戰(zhàn)。對于表現(xiàn)為急性周圍性面癱的患兒，在應(yīng)用類固醇激素前必須進(jìn)行全面的體格檢查，包括完整的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并建議將血常規(guī)和外周血涂片作為常規(guī)檢查項目[26]。即使檢查結(jié)果陰性，也應(yīng)對診斷為特發(fā)性面癱的患兒進(jìn)行隨訪，重新評估是否有新的癥狀或體征以及血常規(guī)結(jié)果異常，以免延誤診斷及治療。

本文的不足之處：①作為病例系列報告，面癱的表現(xiàn)基于病歷提取，均為定性診斷，未進(jìn)行功能分級；②納入分析的病例為單中心且例數(shù)較少。