黃仁昊 楊 利 楊 玉 馮亞琴 謝理玲 張東光 鄒海英

1 病例資料

男，漢族，3歲5月齡時因“發(fā)現(xiàn)身材矮小1年”于江西省兒童醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌遺傳代謝科就診?；純合礕2P2，足月剖宮產(chǎn)，出生體重2 600 g，身長50 cm，無窒息搶救史。母親自述孕期各項檢測正常，否認(rèn)孕期藥物、放射性物質(zhì)接觸史。生后母乳喂養(yǎng)，13月齡能獨坐，17月齡能爬，30月齡能獨走。患兒哥哥智力發(fā)育正常?；純焊改阜墙H結(jié)婚，否認(rèn)家族相關(guān)遺傳病史和家族性腫瘤病史。

11月齡21 d時因“運動發(fā)育落后8月”于我院康復(fù)中心就診，粗大運動評估量表得分30.6%，韋氏幼兒智力量表測試評分56分，提示運動發(fā)育遲緩、智力輕度落后。未測身高。血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、生化檢查、電解質(zhì)、25羥維生素D、甲狀旁腺素、堿性磷酸酶、血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機酸分析均未見異常。染色體檢查示46，XY。顱腦MR未見異常。右眼前后徑18.1 mm，左眼前后徑18.5 mm。腦電圖未見異常。聽性腦干反應(yīng)示，右耳異常腦干反應(yīng)，右耳90 dBSPL。B超檢查提示雙側(cè)隱睪?？紤]診斷：全面性發(fā)育落后，隱睪，聽神經(jīng)疾患(右耳)?？祻?fù)訓(xùn)練12個月后，粗大運動評估量表得分47.7 %，繼續(xù)家庭康復(fù)訓(xùn)練。1歲3月齡時因“雙側(cè)隱睪”于我院泌尿外科行雙側(cè)睪丸下降術(shù)。

體格檢查：生命體征正常。身高89 cm(-3.0 SD)，體重12 kg(-2.2 SD)，BMI 15.1 kg·m-2。皮膚正常，顎弓不高，發(fā)際線不低，雙眼內(nèi)斜視，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，無上瞼下垂、內(nèi)眥贅皮，視力正常，甲狀腺無腫大，無雞胸、漏斗胸、盾狀胸，雙乳Tanner 1期，心、肺、腹查體未見異常，肌力正常，肌張力增高，雙膝反射亢進(jìn)，雙側(cè)巴氏征欠配合，陰莖長度2.0 cm(-3.9 SD)，睪丸容積1 mL，陰毛PH1。

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、胰島素、腫瘤標(biāo)志物、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能均未見異常。性激素水平測定提示青春期前水平，促性腺激素釋放激素的激發(fā)試驗提示促卵泡刺激素峰值4.88 mIU·mL-1，黃體生成素峰值0.80 mIU·mL-1。人絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗示激發(fā)前睪酮<70(7～29)ng·L-1，激發(fā)3 d后睪酮20 ng·L-1。精氨酸、可樂定生長激素激發(fā)試驗示生長激素峰值5.43 ng·mL-1。胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 63(49～289) ng·mL-1。B超示雙側(cè)睪丸于陰囊內(nèi)探及，左側(cè)大小9 mm×6 mm×4 mm，右側(cè)8 mm×6 mm×5 mm；肝膽胰脾及雙腎、腎上腺未見異常。骨齡2歲。垂體MR示腺垂體偏小。

基因檢測：經(jīng)患兒父母知情同意后，取患兒及其父母外周靜脈血各2 mL，送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗公司行全外顯子組測序，并行Sanger測序驗證。結(jié)果提示患兒SOX2基因c.544C>T(p.Q182X)無義突變，患兒父母均不攜帶該變異，為新發(fā)雜合突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會指南對該變異進(jìn)行分析，①PVS1：零效變異(無義變異)，可能導(dǎo)致基因功能喪失；②PS2：經(jīng)家系驗證分析，為自發(fā)突變；③PM1：位于突變熱點區(qū)域；④PM2：在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為-，為低頻變異。綜上分析，該變異判讀為致病性變異(PVS1+PS2+PM1+PM2)。

診治過程：診斷綜合征型小眼畸形3型(MCOPS3)合并生長激素缺乏癥(GHD)。取得家長知情同意后予患兒重組人生長激素(rhGH)0.125 U·kg-1·d-1皮下注射，治療起始時身高89 cm，HtSDS=-3.0。治療后每3個月復(fù)查1次，IGF-1較治療前升高(5次隨訪值依次為164、232、221、213、217 ng·mL-1)，監(jiān)測空腹血糖、空腹胰島素、甲狀腺功能、肝腎功能均無異常。4歲5個月時復(fù)查骨齡為3歲。隨訪至4歲8月，患兒身高103 cm，身高增長速率為每年11.2 cm，HtSDS=-1.5，家長對患兒身高增長滿意，同意繼續(xù)行rhGH治療?；純和瑫r行長期康復(fù)鍛煉，4歲3月時粗大運動評估量表得分72.2 %；韋氏幼兒智力量表測試，言語量表智商68，操作量表智商73，全量表智商68。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3 討論

MCOPS3(OMIM：206900)是一種以先天性眼部異常為主要特征，伴有廣泛眼外癥狀的常染色體顯性遺傳??；眼部異常表現(xiàn)為小眼畸形、眼球缺失和視神經(jīng)發(fā)育不全等；眼外癥狀，如食管閉鎖、泌尿生殖系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、垂體前葉發(fā)育不全、全面發(fā)育遲緩、智力障礙及牙齒發(fā)育異常[1]。MCOPS3于1988年由Rogers[2]首次報道，在發(fā)現(xiàn)之初，因其特有的先天性無眼球、食管閉鎖和泌尿生殖器異常被命名為AEG綜合征[3]。2003年首次發(fā)現(xiàn)其致病與SOX2(Sex determining region Y-box 2)基因突變有關(guān)[4]。隨后更多的病例報道擴展了與SOX2基因突變相關(guān)的臨床表型譜，現(xiàn)與SOX2基因相關(guān)的眼部畸形綜合征均稱為MCOPS3。本文患兒3歲5月齡時因“身材矮小”就診；合并雙眼內(nèi)斜視、全面性發(fā)育遲緩、智力障礙、右耳聽力損傷、小陰莖；既往有雙側(cè)隱睪病史；生長激素激發(fā)試驗示峰值5.43 ng·mL-1；骨齡2歲；垂體MR示腺垂體偏??；基因檢測提示SOX2基因的新發(fā)變異c.544C>T，判讀為致病性變異，確診MCOPS3合并GHD。

SOX2基因定位于人類染色體3q26.3-q27，編碼317個氨基酸組成的多肽。該多肽由3個結(jié)構(gòu)域組成，包括1個由79個氨基酸組成的高度保守的用于結(jié)合DNA的HMG結(jié)構(gòu)域和1個C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，其N端功能目前尚未明確[5]。SOX1、SOX3和SOX2同屬于SOX B1家族的成員，家族成員間的HMG結(jié)構(gòu)域有極高的同源性，可能選擇或競爭相同的靶基因[6]。SOX2在早期胚胎發(fā)生、胚胎干細(xì)胞多能性、腫瘤形成和發(fā)育過程中主要細(xì)胞的維持上至關(guān)重要[7, 8]。SOX2在哺乳動物體內(nèi)廣泛存在，功能涉及眼發(fā)育、性別決定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、垂體發(fā)育、胃腸道發(fā)育等方面，其突變可導(dǎo)致多系統(tǒng)的病變[9]。本文患兒也有多系統(tǒng)臨床表型，與已報道病例中描述的表型基本相符，如發(fā)育遲緩、腦部異常、泌尿生殖系統(tǒng)異常、智力障礙、聽力異常、矮身材和生長激素缺乏，但眼部異常僅表現(xiàn)為斜視，無眼部結(jié)構(gòu)改變。本文患兒檢測到SOX2基因c.544C>T新發(fā)無義突變，導(dǎo)致第182位氨基酸由谷氨酰胺突變?yōu)榻K止密碼子。該位點位于SOX2的C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)。此結(jié)構(gòu)域包含了一段富含絲氨酸的序列，主要負(fù)責(zé)結(jié)合啟動子，引起其靶基因的激活或抑制。該結(jié)構(gòu)域突變蛋白表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄激活能力的降低，并可能破壞SOX2/β-catenin的相互作用，但保留了HMG結(jié)構(gòu)域，仍具有DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)運的能力[10]。SOX2單獨結(jié)合DNA的親和力低，需要與伴侶因子相互作用才能調(diào)節(jié)靶基因，而SOX2突變可能只是改變了其與組織特異性蛋白的相互作用，而不是功能的完全喪失[11]。但對于那些影響DNA結(jié)合能力的突變，可因為SOXB1家族間功能存在冗余性，而減輕SOX2突變引起的缺陷[12]。在既往病例報道中也發(fā)現(xiàn)，SOX2錯義突變和缺失突變的部分患兒眼部表型正常[13, 14]。

在已報道的MCOPS3病例中，有52%的矮身材患兒合并生長激素缺乏癥[14-20]。但在MCOPS3患兒的臨床診治中，常忽視包括生長激素在內(nèi)的多種垂體激素的測定[17]。目前共有4例MCOPS3合并GHD患兒使用rhGH治療的報道。其中1例未提及治療詳情[18]。1例患兒首次治療時4歲，行rhGH治療第1年增長速率為每年8.5 cm，后續(xù)情況未隨訪[18]。1例患兒首次治療時為17歲2月，行rhGH治療第1年增長速率為每年5 cm，治療至19歲8月，后由于生長速度<每年2 cm而終止[19]。1例患兒首次治療時12歲，身高126.3 cm，行rhGH治療7年，效果良好，未報告年增長速率，21歲時身高為162.8 cm[20]。本文患兒截止到末次隨訪已使用rhGH治療15個月，身高增長14 cm，△HtSDS=1.5，平均增長速率為每年11.2 cm，隨診各項指標(biāo)未見異常。

綜上所述，MCOPS3與SOX2基因相關(guān)，表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，以眼部改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，同時應(yīng)警惕出現(xiàn)眼外癥狀。目前尚無特效治療，以對癥治療為主，需眼科、康復(fù)科、內(nèi)分泌遺傳代謝科、泌尿外科等多學(xué)科綜合管理。對于MCOPS3患兒，如發(fā)現(xiàn)身材矮小，應(yīng)盡早評估垂體功能，完善生長激素激發(fā)試驗。對于MCOPS3合并GHD患兒應(yīng)用生長激素治療的效果和安全性，仍有待進(jìn)一步探討。