黃 慧 楊 玉 帥 霞 陳 卡 熊翔宇

1 病例資料

男，1歲2月，因“身材矮小合并頭圍小1年余”至江西省兒童醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌遺傳代謝科就診。G1P1，孕38周因胎盤老化，催產(chǎn)素催產(chǎn)，順產(chǎn)，出生體重2.4 kg(

體格檢查：身高70 cm、體重7.7 kg、頭圍42 cm，均

圖1 患兒特殊面容(1歲2個月)

經(jīng)患兒監(jiān)護人簽署知情同意書后，抽取患兒及其父母、爺爺、奶奶外周血各2 mL，乙二胺四乙酸鹽抗凝，提取基因組DNA行遺傳學分析。采用北京邁基諾公司GenCap?全外顯子基因捕獲探針V4.0試劑盒(覆蓋HGMD報道的深度內(nèi)含子區(qū)域致病位點3 086個基因11 101個位點)進行基因檢測，平均測序深度101.73，目標區(qū)域覆蓋度10×為97.36，20×為93.01。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學會2015年指南對變異進行致病性分析[1]，陽性位點采用Sanger測序進行家系驗證。發(fā)現(xiàn)患兒BLM基因(NM_000057)有以下突變：c.772_773delCT(exon3，p.L258Efs*7，移碼突變)，來自母親；c.1289_1290insAT(exon7，p.Y430X，無義突變)和c.1296_1297insCCATAGGGCCT(exon7，p.D433delinsPX，無義突變)，同時來自父親和爺爺(圖2)。根據(jù)ACMG序列變異解讀標準與指南進行分析，3種變異均判定為致病性變異。其中c.772_773delCT在文獻數(shù)據(jù)庫已有報告， c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT文獻數(shù)據(jù)庫尚無相關報告。

診治過程：根據(jù)患兒身材矮小、小頭畸形、特殊面容等臨床表型，結合BLM基因檢測結果，雖無面部紅斑及皮膚色素沉著，仍診斷為Bloom綜合征(BS,OMIM#210900，又稱面部毛細血管擴張侏儒)。由于BS常導致并發(fā)腫瘤的可能，禁用重組人生長激素，因此未予治療。

1歲9月門診隨訪，患兒仍每月1次反復呼吸道感染，無喂養(yǎng)困難和腹瀉、無面部紅斑。身高(75 cm)、體重(8 kg)和頭圍(43.5 cm)均

圖2 BLM基因突變家系圖及一代測序圖

2 文獻復習

檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed和Embase，中文數(shù)據(jù)庫：CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2022年6月16日。英文檢索式以PubMed為例。

#1((((infant[MeSH Terms]) OR (Infant Newborn[MeSH Terms])) OR (Neonate[MeSH Terms])) OR (child[MeSH Terms])) OR (Child Preschool[MeSH Terms])) OR (Adolescent[MeSH Terms])) OR (Infant*[Title/Abstract] OR Newborn Infant*[Title/Abstract] OR Newborn*[Title/Abstract] OR Neonate* [Title/Abstract] OR children[Title/Abstract] OR Children Preschool[Title/Abstract] OR Adolescent* [Title/Abstract] OR Adolescence[Title/Abstract] OR Teen* [Title/Abstract] OR Teenager*[Title/Abstract] OR Youth*[Title/Abstract] OR Female Adolescent*[Title/Abstract] OR Male Adolescent* [Title/Abstract))) OR (young adult[MeSH Terms])

#2 BLM[Title/Abstract]

#3 (Bloom Syndrome[MeSH Terms]) OR (Bloom's Syndrome* [Title/Abstract] OR Bloom Syndrome*[Title/Abstract] OR Congenital Telangiectatic Erythema*[Title/Abstract] OR Bloom Torre Machacek Syndrome[Title/Abstract])

#1 AND #2 AND #3

檢索到英文文獻61篇，中文文獻24篇，閱讀全文后15篇(25例)進入本文分析[2-16]。25例BLM基因確診的BS患兒中，亞洲12例、歐洲10例、非洲1例、美洲2例。男12/22(54.5%)例，24例報告了診斷年齡，平均診斷年齡9(1～17)歲。22例報告有身材矮小，20例報告有小頭畸形， 19例報告有特殊面容，8例報告有喂養(yǎng)困難，20/22例(90%)有皮膚色素沉著，14/18例(77.8%)有免疫功能異常，20/21例(92%)有反復感染。10/13例(77.0%)有內(nèi)分泌疾病，其中3例診斷為亞臨床甲減，1例因KCNJ11基因突變出現(xiàn)先天性高胰島素血癥，6例甲狀腺功能減退癥(2例合并生長激素缺乏，1例合并糖耐量受損)。10/14(71.4%)例有精神發(fā)育遲緩。19例報告了腫瘤情況，其中3例診斷腫瘤(前臂嬰兒纖維肉瘤、睪丸旁胚胎橫紋肌肉瘤、成脂細胞瘤各1例)，余16例未發(fā)現(xiàn)腫瘤。13例報告了治療情況，3例在基因確診前使用生長激素治療，1例行生長激素替代治療，余9例未做治療。6例報告了隨訪情況，平均隨訪1(0.5～2.5)年，均未出現(xiàn)腫瘤和面部紅斑，1例出現(xiàn)毛細血管擴張性紅斑(原文未說明部位，不排除面部)和頻繁的耳部及皮膚感染。共發(fā)現(xiàn)基因位點27個。9例(36%)有面部紅斑的患兒，平均診斷年齡10.5(4～12)歲；基因位點11個，頻次最高的為c.1933C>T(p.Q645*)，2例此位點變異，其他10個位點各1例。16例無典型面部紅斑患兒中，中國4例，土耳其3例，斯洛伐克、日本、英國各2例，美國、巴西、俄羅斯各1例。男生10例，平均診斷年齡6.3(1～17)歲。基因位點頻次最高的為c.772_773delCT (p.L258Efs*7) 3例；其次為c.2823+1G>A和1642C>T(p. Gln548X)各2例；其他13個位點各1例。

3 討論

BS是1954年Bloom等[17]首次報道的一種伴面部蝶形紅斑的矮小癥的遺傳病，具有種族差異，猶太人占已報道總數(shù)的1/3，患病率約為1/48 000[12]，截止2018年全球登記不到300例[18]。1995年發(fā)現(xiàn)BS由BLM基因(OMIM#604610)突變引起，遺傳模式為常染色體隱性遺傳。BLM(RecQL3)基因位于15q26.1，含21個外顯子，編碼1 413個氨基酸的RecQ解螺旋酶蛋白，功能主要是監(jiān)視和維持DNA復制、修復、轉錄等過程及結構的穩(wěn)定性，是“基因組的守門人”[19]。BLM基因突變后，80%為截短蛋白，20%影響解螺旋酶活性，從而導致DNA復制、修復和轉錄過程中產(chǎn)生錯誤，造成染色體不穩(wěn)定、過度同源重組、大量姐妹染色單體交換，腫瘤疾病風險明顯增加[20-21]。據(jù)文獻報道[18]，BS患者惡性腫瘤發(fā)病風險是正常人群的150～300倍。 本例患兒攜帶3個BLM基因致病性突變；父親及爺爺攜帶c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突變，均位于同一染色體上，因此無BS臨床表型；患兒同時攜帶來自母親的同源染色體c.772_773delCT致病性突變，形成復合雜合突變，導致BS臨床表型。c.772_773delCT致病性突變已被報道[2, 18]，c.1289_1290insAT和c.1296_1297insCCATAGGGCCT致病性突變目前尚未見報道。

BS臨床以持續(xù)性勻稱性生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、面部紅斑、皮膚病變、特殊面容、兒童期早期自身免疫缺陷(反復呼吸道、消化道感染)、智力落后、男性性腺功能減退(不育)、各種腫瘤(實體瘤、血液腫瘤為主)、糖尿病等內(nèi)分泌疾病為特征[19, 22]。本例患兒有反復呼吸道及消化道感染，免疫功能測定提示IgM降低，T細胞、NK細胞數(shù)量輕度降低，有特殊面容，無面部紅斑，全身皮膚無色素沉著，截止到末次隨訪未觀察到腫瘤、糖尿病等疾病發(fā)生。既往認為，面部紅斑是BS典型的臨床表型之一。然而，已有不少報道提示，部分BS患兒并無典型面部紅斑及皮膚色素沉著等改變，尤其在亞裔人群中[2-3, 14]。本文及文獻復習中基因確診的BS患兒中僅36%有面部紅斑[4-5, 9, 12-14, 23]。無面部紅斑患兒平均診斷年齡為6.3(1～17)歲，早于有面部紅斑患兒[10.5(4～12)歲]。除本例外，2例隨訪2年(16歲和12.5歲)仍無面部紅斑出現(xiàn)；1例隨訪了0.5年(3.5歲)出現(xiàn)毛細血管擴張性紅斑(原文未說明部位，不排除面部)，提示兒童期BS可無面部紅斑表現(xiàn)，且在亞洲人群中更為明顯。

Bouman等[24]報道了1例36歲確診為BS的女性患者(猶太人的后代)，其生后未出現(xiàn)面部紅斑，作者經(jīng)過文獻復習和總結，認為無法得出無面部紅斑表型與BLM基因突變有關的任何結論。本文也尚未發(fā)現(xiàn)面部紅斑與基因型存在相關性。文獻報道[25]BS面部紅斑及其他皮膚改變通常在1～2歲開始出現(xiàn)。本例患兒隨訪至2歲3個月仍未出現(xiàn)面部紅斑和皮膚色素沉著，文獻復習中未出現(xiàn)紅斑患兒僅2例年齡在1～2歲之間，不排除日后出現(xiàn)面部紅斑可能，其他14例均>2歲，提示實際面部紅斑出現(xiàn)時間晚于文獻報道的2歲。此外，既往病例報告提示[14]，即使兒童期出現(xiàn)面部紅斑，若紅斑的形狀不夠典型(非蝶形)，也可能會因類似面部濕疹而誤診。

BS患者惡性腫瘤發(fā)病風險是正常人群的150～300倍，是生長激素使用的禁忌證。然而，BS臨床上罕見，身材矮小又是BS的臨床典型表型之一，若未行基因確診極易造成漏診，從而誤用生長激素治療，可能增加BS患兒發(fā)生腫瘤的風險。本文文獻復習中，3例發(fā)生腫瘤患兒此前未使用生長激素治療。Bouman等[24]報道的1例患兒因無典型面部紅斑一直未考慮BS，10～15歲使用生長激素治療，36歲時確診鼻咽癌，在等待基因檢測結果時，因腫瘤進展而死亡。因此，在產(chǎn)前發(fā)育遲緩的相應身材矮小患者的診斷檢查中可考慮基因檢測以明確診斷，慎用生長激素。