陳寶華 段強軍

肺癌為全球發(fā)病第一位腫瘤，其死亡率位居腫瘤之首［1］。CT 因其影像學(xué)特征在肺癌的診斷與鑒別診斷具有高準(zhǔn)確度，但是對于部分影像學(xué)特征不明顯的病例，需借助腫瘤標(biāo)記物的鑒別作用［2］。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物，在晚期腫瘤中表達(dá)出現(xiàn)異常［3］。除此之外，有研究報道，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）對肺癌的診斷陽性率較高［4-5］。為進一步驗證血清CEA、NSE 聯(lián)合影像學(xué)特征在肺癌中的作用，本研究通過檢測肺癌患者血清中NSE、CEA 的水平，并聯(lián)合影像學(xué)特征，旨在探索評估肺癌進展及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016年1月至2018年12月宿州市第一人民醫(yī)院腫瘤科肺癌患者70 例作為肺癌組，其中男47 例，女23 例，平均年齡（60.45±4.36）歲，肺癌分期：I 期27 例，II 期16 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均符合肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且有明確的病理組織學(xué)診斷結(jié)果；②入選患者未接受過化療、手術(shù)或放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時存在其他肺部疾??；②同時存在肺外其他腫瘤者；③資料缺失或依從性差者。另選取在本院進行體檢的健康者70 名作為對照組，其中男39 名，女31 名，平均年齡（61.08±4.52）歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有研究對象或其直系親屬自愿簽署知情同意書，本項研究所用方法符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》，且經(jīng)本院倫理委員會審核、批準(zhǔn)后實施（倫理批號：20160112）。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集

取患者靜脈血5 mL，以2 500 r/min 離心（離心半徑為10 cm）10 min 后分離血清，-20℃冰凍保存。

1.2.2 血清NSE 和CEA 水平的測定

采用全自動電化學(xué)發(fā)光法（BKI2200 型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測定血清NSE 和CEA 水平，測定的具體方法參照NSE 試劑盒（上海羽哚生物科技有限公司，規(guī)格：100T，批號：20160523）和CEA 試劑盒（北京孚博生物科技有限公司，規(guī)格：48T/96T，批號：20170105）說明書。

1.2.3 影像學(xué)檢查

采用德國GE Light Speed VCT 64 排螺旋CT記錄患者肺結(jié)節(jié)影像學(xué)特征［7］：①測量結(jié)節(jié)直徑，并分為＞5 mm 和≤5 mm；②有無毛刺征；③有無血管征；④深分葉征，病灶不同方向的生長速度不均，呈分葉形；⑤有無壞死及空洞，壞死為CT 增強掃描后得到明顯強化的瘤體內(nèi)呈現(xiàn)出低密度影，空洞表現(xiàn)出CT 平掃時瘤體含氣空洞。

1.2.4 所有患者進行長期隨訪

就診或入院時間為第一隨訪點，患者死亡或者到2021年1月1 號隨訪結(jié)束為終末時間點，以上均為資料齊全并完成隨訪的患者。終點事件包括患者出現(xiàn)并發(fā)癥、嚴(yán)重感染等導(dǎo)致死亡。根據(jù)隨訪結(jié)果將出現(xiàn)終點事件的患者定義為不良預(yù)后組，其余患者定義為預(yù)后良好組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用（±s）表示，不同分期患者血清NSE 和CEA水平的比較采用單因素方差分析，有差異時采用的是SNK-q 檢驗，兩組間比較行t檢驗；用受試者工作特征（ROC）曲線評價血清NSE、CEA 以及二者聯(lián)合診斷預(yù)后不良的效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組和對照組血清NSE 和CEA 水平的比較

與對照組比較，肺癌組患者的血清NSE、CEA 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 肺癌組和對照組血清NSE 和CEA 水平的比較（±s）Table 1 Comparison of serum NSE and CEA levels between lung cancer group and control group（±s）

表1 肺癌組和對照組血清NSE 和CEA 水平的比較（±s）Table 1 Comparison of serum NSE and CEA levels between lung cancer group and control group（±s）

組別對照組肺癌組t 值P 值n 70 70 NSE（μg/L）5.12±2.60 20.07±7.64 15.499 0.000 CEA（ug/L）2.85±0.93 13.80±8.27 11.009 0.000

2.2 不同分期患者血清NSE 和CEA 水平的比較

與Ⅰ期相比較，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者血清NSE、CEA 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與Ⅱ期相比較，Ⅲ期、Ⅳ期患者血清NSE、CEA 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與Ⅲ期相比較，Ⅳ期患者血清NSE、CEA 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同分期患者血清NSE 和CEA 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum NSE and CEA levels in patients with different stages（±s）

表2 不同分期患者血清NSE 和CEA 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum NSE and CEA levels in patients with different stages（±s）

注：與Ⅰ期相比較，aP＜0.05；與Ⅱ期相比較，bP＜0.05；與Ⅲ期比較，cP＜0.05。

CEA（μg/L）8.94±5.36 15.09±9.04a 16.10±9.64ab 20.12±12.06abc 5.521 0.002分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值n 27 16 15 12 NSE（μg/L）13.01±4.95 21.96±8.35a 23.42±8.91ab 29.27±11.13abc 13.691 0.000

2.3 不同預(yù)后患者血清NSE、CEA 水平與影像學(xué)特征的比較

與預(yù)后良好組患者比較，預(yù)后不良組患者的血清NSE、CEA 水平顯著升高，結(jié)節(jié)直徑＞5 mm、毛刺征、血管征、深分葉征、壞死空洞比例明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預(yù)后患者血清NSE、CEA 水平與影像學(xué)特征的比較［（±s），n（%）］Table 3 Comparison of serum NSE，CEA levels and imaging features in patients with different prognosis［（±s），n（%）］

表3 不同預(yù)后患者血清NSE、CEA 水平與影像學(xué)特征的比較［（±s），n（%）］Table 3 Comparison of serum NSE，CEA levels and imaging features in patients with different prognosis［（±s），n（%）］

指標(biāo)NSE（μg/L）CEA（μg/L）結(jié)節(jié)直徑（mm）＞5≤5毛刺征預(yù)后良好組（n=24）8.36±3.09 5.18±3.72預(yù)后不良組（n=46）26.20±10.02 18.31±10.65 t/χ2值8.488 5.839 P 值0.000 0.000 8（17.39）16（66.67）38（82.61）8（33.33）16.996 0.000有無6（16.67）18（52.94）30（83.33）16（47.06）10.212 0.001血管征有無8（21.62）16（48.48）29（78.38）17（51.52）5.587 0.018深分葉征有無4（10.53）20（62.50）34（89.47）12（37.50）20.827 0.000壞死空洞有無5（15.15）19（51.35）28（84.85）18（48.65）10.145 0.001

2.4 血清NSE、CEA水平與影像學(xué)特征之間的關(guān)系

患者結(jié)節(jié)直徑＞5 mm、有毛刺征、有血管征、有深分葉征及有壞死空洞的血清NSE、CEA 水平明顯高于結(jié)節(jié)直徑≤5 mm、無毛刺征、無血管征、無深分葉征、無壞死空洞的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 血清NSE、CEA 水平與影像學(xué)特征之間的關(guān)系（±s）Table 4 Correlation between serum NSE，CEA levels and imaging features（±s）

表4 血清NSE、CEA 水平與影像學(xué)特征之間的關(guān)系（±s）Table 4 Correlation between serum NSE，CEA levels and imaging features（±s）

指標(biāo)結(jié)節(jié)直徑＞5 mm結(jié)節(jié)直徑≤5 mm有毛刺征無毛刺征無血管征有血管征無深分葉征有深分葉征有壞死空洞無壞死空洞n t 值P 值t 值P 值24 NSE（μg/L）29.28±11.14 CEA（μg/L）20.13±12.06 6.9330.000 4.4050.000 46 34 36 37 33 38 32 31 39 15.28±5.81 26.55±7.86 19.52±7.42 17.99±7.22 22.29±8.10 18.49±7.03 21.96±9.35 22.67±8.62 18.02±6.85 3.8490.000 2.4170.018 2.3490.022 2.8190.006 2.7910.000 3.2070.002 2.5160.014 10.50±6.29 16.20±8.51 11.42±8.04 11.05±7.82 16.64±8.77 12.71±7.61 15.09±9.04 17.58±9.33 10.38±7.42 3.5980.001

2.5 血清NSE、CEA 水平診斷肺癌不良預(yù)后的ROC 曲線

ROC 結(jié)果顯示，血清NSE、CEA 二者聯(lián)合診斷肺癌不良預(yù)后的AUC 為0.829，敏感度為0.856，特異度為0.750。見表5、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表5 血清NSE、CEA 水平水平對患者預(yù)后的診斷價值Table 5 Diagnostic value of serum NSE and CEA levels on prognosis of patients

3 討論

肺癌的發(fā)病率一直處于較高水平，年紀(jì)越大發(fā)病率越高［8］。CT 廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷，但是一些早期肺癌以及其他肺部病變并不能通過CT 影像做出有效的辨別［9］。肺癌在發(fā)生發(fā)展的過程中會表達(dá)出一些糖蛋白、脂蛋白等物質(zhì)，能夠反映出腫瘤的一些特征，臨床上常用這些腫瘤標(biāo)記物對肺癌進行輔助診斷［10］。本次研究通過對血清NSE、CEA 水平進行檢測，聯(lián)合影像學(xué)特征診斷肺患者的預(yù)后。

血清NSE、CEA 在肺癌中明顯升高，二者作為肺癌腫瘤標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床多年，其敏感度和特異度均較好［11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者血清NSE、CEA 水平較健康者高，且肺癌患者血清NSE、CEA 水平隨著臨床分期升高而升高，說明NSE 和CEA 水平越高，患者疾病嚴(yán)重程度越高，血清NSE和CEA 水平可以作為判斷肺癌發(fā)病及患者腫瘤分期的指標(biāo)。此外在血清檢查方面，預(yù)后不良組患者血清NSE、CEA 水平較預(yù)后良好組高；在影像學(xué)檢查方面，預(yù)后不良組患者的毛刺征、血管征、深分葉征、壞死空洞、肺結(jié)節(jié)直徑＞5 mm 比例較預(yù)后良好組患者明顯增多。上述結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果相似［12］，提示血清NSE、CEA、影像學(xué)特征均對患者的不良預(yù)后預(yù)測具有一定參考價值，檢測肺癌患者血清NSE、CEA 水平可能作為影像學(xué)檢查的輔助手段。

臨床上肺癌有多種不同類型，不同細(xì)胞類型的肺癌在CT 上會有不同的特點［13］。例如腫瘤大小、毛刺征、深分葉、壞死空洞、中心型與周圍型等，不同細(xì)胞類型肺癌的血清標(biāo)記物的表達(dá)也有所差異［14］。也有研究提出肺癌的CT 影像學(xué)征象與肺癌特異性標(biāo)記物的表達(dá)也會有相關(guān)性［15］。本研究通過分析肺癌患者CT 影像學(xué)特征（結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、血管征、深分葉征、壞死及空洞）與血清NSE、CEA 水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑＞5 mm、有血管征、有毛刺征、有深分葉征及壞死空洞患者血清NSE、CEA 水平更高，提示對于部分CT 影像學(xué)特征不明顯的肺癌患者，通過分析血清NSE、CEA 水平可能有利于判斷肺癌發(fā)生及患者預(yù)后。進一步ROC 結(jié)果顯示，血清NSE、CEA 水平均可作為診斷肺癌不良預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物，二者聯(lián)合診斷的AUC 和敏感度相對較高，提示二者聯(lián)合診斷對評估肺癌患者預(yù)后可能更有意義。而之前本研究的結(jié)果顯示，CT影像特征中結(jié)節(jié)直徑、有無毛刺征、深分葉及壞死空洞與血清NSE、CEA 的升高有一定的關(guān)系。這些結(jié)果再次提示，將血清CEA、NSE 水平聯(lián)合影像學(xué)特征用于肺癌臨床分期及預(yù)后的的鑒別診斷中，可有效提升鑒別診斷的精準(zhǔn)度，并為后續(xù)的相關(guān)治療提供可靠的數(shù)據(jù)支持，有一定的臨床價值。

綜上所述，預(yù)后不良組以及高臨床分期肺癌患者血清中NSE、CEA 水平均明顯升高，與影像學(xué)特征具有一定的關(guān)系，提示聯(lián)合血清學(xué)與影像學(xué)對肺癌發(fā)展預(yù)測和預(yù)后判斷有重要意義。