蘇 珂， 徐堯陽(yáng)， 郭 露， 何 坤， 黃偉洪， 李雪婷， 溫連彬， 宋宴瓊，朱曉寧， 陳 蘭， 李 波， 徐 科， 顧 濤， 劉妍琳， 李 琪， 韓云煒

肝癌是第6位的常見(jiàn)惡性腫瘤和第3位的腫瘤致死病因［1］。早期肝細(xì)胞癌（HCC）一般可以行根治性切除［2］，然而，大多數(shù)HCC患者初次診斷時(shí)即為中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。在非手術(shù)治療中，索拉菲尼被推薦為HCC的一線治療選擇，但其療效并不理想，中位總生存期（mOS）僅6.5個(gè)月［3］。如今，免疫治療在HCC中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛?？ㄈ鹄閱慰梗⊿HR-1210）是一種人源化抗PD-1單克隆抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，激活T細(xì)胞，從而抑制腫瘤的免疫逃逸［4］。在Qin等［5］的研究中，經(jīng)卡瑞利珠單抗治療的晚期HCC患者的mOS為13.8個(gè)月，客觀緩解率為32%。

在應(yīng)用免疫治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他可提高HCC的局部控制的治療方式很有必要［6］。肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是中晚期HCC的主要治療手段之一，其作用是栓塞腫瘤血管，切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)使其發(fā)生缺血性壞死，改善局部癥狀，從而延緩腫瘤進(jìn)展。有研究表明，TACE可延長(zhǎng)中晚期HCC患者的生存期至12.7個(gè)月［7-9］。

本研究評(píng)估TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2019年6月至2021年9月106例中晚期HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②巴塞羅那分期（BCLC）為B/C期；③Child分級(jí)為A/B級(jí)；④僅接受卡瑞利珠單抗或TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療；⑤臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝移植患者；②合并其他惡性腫瘤；③肝功失代償或并發(fā)肝性腦病；④Child分級(jí)為C級(jí)。

1.2 TACE治療

TACE在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行，采用Seldinger技術(shù)用導(dǎo)管對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行一種或多種化療藥物（雷替曲塞、順鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶）和栓塞藥物（碘化油乳劑、明膠海綿）的灌注。造影證實(shí)栓塞成功后拔除導(dǎo)管及鞘管，加壓包扎止血。部分患者因存在多發(fā)性或較大病變，需多次行TACE。

1.3 卡瑞利珠單抗治療

患者靜脈滴注卡瑞利珠單抗直至疾病進(jìn)展。聯(lián)合組卡瑞利珠單抗在TACE后1周內(nèi)使用。如無(wú)法耐受其不良反應(yīng)，根據(jù)情況減少用藥或停止用藥，不良反應(yīng)消失后可繼續(xù)用藥。

1.4 療效

患者接受治療后每2～3個(gè)月復(fù)查CT或MRI，根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。若在隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，經(jīng)醫(yī)院專家組討論后接受后續(xù)治療。主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。OS定義為自患者首次接受卡瑞利珠單抗或TACE治療至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的持續(xù)時(shí)間；PFS定義為自患者首次接受卡瑞利珠單抗或TACE治療至首次觀察到疾病進(jìn)展的持續(xù)時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，比較采用卡方檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法和logrank檢驗(yàn)計(jì)算患者的OS。采用1∶1傾向匹配分析法（PSM）得到組間平衡良好的對(duì)照組和聯(lián)合治療組，應(yīng)用Cox模型確定影響患者OS的風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM前患者基線特征

共納入106例中晚期HCC患者，其中接受TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的患者71例（聯(lián)合組），接受單藥卡瑞利珠單抗治療的患者35例（對(duì)照組）。PSM前，聯(lián)合治療組腫瘤結(jié)節(jié)大于對(duì)照組（P=0.048）。采用1∶1 PSM后，匹配了32對(duì)患者，將匹配前后兩組患者的基線資料進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組患者匹配過(guò)程見(jiàn)圖1，基線特征比較見(jiàn)表1。

表1 PSM前后兩組患者基線特征比較 ［例（%）］

圖1 入組患者匹配過(guò)程

2.2 PSM前后的生存分析

截至2022年2月，匹配前聯(lián)合組的mOS和mPFS為20.2個(gè)月（95%CI：15.5～24.9）和8.2個(gè)月（95%CI：6.7～9.7），優(yōu)于對(duì)照組的10.7個(gè)月（95%CI：4.8～16.6，P=0.001）和5.2個(gè)月（95%CI：3.8～6.6，P=0.002）。PSM后，聯(lián)合治療組的mOS和mPFS仍優(yōu)于對(duì)照組分別為19.6個(gè)月（95%CI：13.9～25.3）比 10.7個(gè)月（95%CI：5.0～16.4，P=0.043）和7.7個(gè)月（95%CI：6.7～8.7）比5.2個(gè)月（95%CI：4.1～6.3，P=0.013）。

2.3 PSM前后的Cox回歸分析

PSM前，單因素分析顯示治療方式、Child分級(jí)、后續(xù)治療是OS的影響因素。在多因素分析中，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗（P=0.006）和Child A級(jí)（P=0.027）被確定為導(dǎo)致患者更好生存的有利因素，見(jiàn)表2。PSM后，單因素分析顯示治療方式和Child分級(jí)被確定為OS的影響因素。而在多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)影響患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表3。

表2 PSM前影響總體生存的單因素和多因素分析

表3 PSM后影響總體生存的單因素和多因素分析

2.4 治療相關(guān)的不良反應(yīng)

兩組患者治療相關(guān)的不良反應(yīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)比較 ［例（%）］

3 討論

近年來(lái)，免疫治療為HCC患者增加了新的選擇，然而，在一項(xiàng)Ⅲ期對(duì)照性研究中，與索拉菲尼相比，單藥PD-1/PD-L1抑制劑并未提高晚期HCC的生存期［10］。HCC的治療需要多學(xué)科合作，TACE是中晚期肝癌的一線治療手段，而免疫治療作為一種新型治療方法，二者聯(lián)合的相關(guān)療效報(bào)道較少。

本研究中，匹配前TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗組的mOS和mPFS均高于單獨(dú)卡瑞利珠單抗組。應(yīng)用PSM得到組間平衡良好的聯(lián)合組和對(duì)照組后，聯(lián)合治療組的mOS和mPFS仍優(yōu)于對(duì)照組。這可能與TACE具有良好的局部控制和可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)的特性有關(guān)。研究表明，TACE不僅可以用于晚期HCC，改善患者生存狀況，還可以通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤免疫［11-15］。如TACE不但能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的釋放，而且能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，導(dǎo)致各種腫瘤抗原的釋放，從而更好地調(diào)節(jié)HCC免疫微環(huán)境［16-18］。

當(dāng)前，TACE聯(lián)合靶向藥物已被證明可以延長(zhǎng)中晚期HCC患者的生存期。Kim等［19］在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受TACE聯(lián)合索拉菲尼治療的晚期HCC患者的mPFS和mOS均優(yōu)于單獨(dú)接受TACE的患者，分別為7.0個(gè)月比4.3個(gè)月（P=0.017）和17.5個(gè)月比12.8個(gè)月（P=0.049）。Chen等［20］證明TACE聯(lián)合侖伐替尼能延長(zhǎng)不可手術(shù)HCC患者的中位OS至14.1個(gè)月。在顧杰等［21］的研究中，接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的中晚期HCC患者的mOS可達(dá)19個(gè)月，mPFS可達(dá)9個(gè)月。在本研究中，匹配后的TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗組的mOS和mPFS分別為19.6和7.7個(gè)月，對(duì)照組分別為10.7和5.2個(gè)月。TACE與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合也可以極大改善HCC患者的OS和PFS。

本研究進(jìn)一步探討了影響患者OS的風(fēng)險(xiǎn)因素。在匹配后，單因素分析顯示TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗及Child A級(jí)與較長(zhǎng)的OS的相關(guān)，而在多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)影響患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這可能與樣本量較小有關(guān)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)TACE的加入并未顯著增加卡瑞利珠單抗治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)一步說(shuō)明TACE與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合具有很好的前景。

本研究是一項(xiàng)回顧性研究，即便進(jìn)行了PSM，選擇性偏倚仍不可能被完全消除；另外，本研究的樣本量較小，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗的療效和安全性需要更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在中晚期HCC的治療中，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗比單藥卡瑞利珠單抗具有更好的生存獲益，并且安全可控。