劉澤玉，陳 潤，王洪貴，鄭詠池，陳鳳玲

（1.四川省都江堰市人民醫(yī)院，四川 成都 611830；2.四川省都江堰市中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 611830）

乳腺癌是全球第二大高發(fā)癌，死亡率居全球第5［1-2］。2015年我國新發(fā)乳腺癌約27.2萬例，死亡超7萬例［3］?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南2020》推薦氟維司群用于晚期激素受體陽性乳腺癌患者［4］。該藥屬于雌激素受體下調(diào)劑類（SERD）［5］，也是該類藥中唯一上市的品種。氟維司群注射液于2002年在美國上市，2004年在歐洲上市，2010年在我國上市，2020年被納入我國乙類醫(yī)保目錄。2016年加拿大安全通報(bào)中注明，氟維司群可致雌二醇水平假性升高；2020年日本發(fā)布的警示指出，氟維司群注射液的注射部位壞死和潰瘍風(fēng)險(xiǎn)，均提示盡早識別可能的藥品不良反應(yīng)（ADR）至關(guān)重要。鑒于目前國內(nèi)尚無關(guān)于氟維司群ADR信號挖掘的相關(guān)報(bào)道，在此，整理美國食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）收集的報(bào)告，對氟維司群產(chǎn)生的可疑ADR信號進(jìn)行挖掘并評價(jià)，為國內(nèi)臨床安全合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

來源于FAERS數(shù)據(jù)庫2013年第一季度至2021年第二季度（共34個(gè)季度）的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

調(diào)取不良事件記錄表（REAC）和藥物信息表（DRUG），導(dǎo)入5.7版Navicat 15 for MySQL軟件進(jìn)行模糊檢索（不區(qū)分格式），得到以“Fulvestrant”“Faslodex”為首要懷疑藥物（PS）的報(bào)告4 946份［包含20 069個(gè)藥物不良事件（ADE）數(shù)據(jù)］。采用《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA，24.1版）對FAERS數(shù)據(jù)庫中的首選術(shù)語（PT）進(jìn)行編碼，將PT欄中含義相同或相近的報(bào)告進(jìn)行合并。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘與分析

1.3.1 信號檢測方法

目前國內(nèi)外常用的ADR信號檢測方法主要為比例失衡法［6］，該法可分為頻數(shù)法和貝葉斯法，其中頻數(shù)法包括報(bào)告比值比（ROR）法、比例報(bào)告比值（PRR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)（MHRA）法［7］。本研究中基于經(jīng)典比值失衡四格表（表1），采用相應(yīng)方法計(jì)算ROR值、PRR值和95%置信區(qū)間（95%CI），從而確定信號，對氟維司群的可疑ADR信號進(jìn)行挖掘。ROR值、PRR值越大表示信號強(qiáng)度越強(qiáng)，即目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR之間的聯(lián)系越強(qiáng)［8-9］。具體計(jì)算公式及信號生成條件見表2。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of unbalance ratios

表2 2種信號檢測方法的計(jì)算公式及信號生成條件Tab.2 Calculation formula and signal generation condition of the two signal detection methods

1.3.2 二次篩選

由于ROR法、PRR法均有很強(qiáng)的靈敏性，因此較易出現(xiàn)假陽性信號［10］。為得到信號較強(qiáng)、較常出現(xiàn)的PT，提高閾值，對有信號的PT進(jìn)行二次篩選［11］。篩選原則為a>5且a+c≥100［12］。

2 結(jié)果

2.1 氟維司群ADR信號

經(jīng)整理得總的ADE 36 524 057個(gè)，以氟維司群為PS的ADR 20 069個(gè)。經(jīng)ROR法和PRR法分別檢測出362個(gè)和338個(gè)有效的ADR信號，所得信號強(qiáng)度（即ROR值和PRR值）基本重合。二次篩選后，ROR法和PRR法均檢測出ADR信號204個(gè)，對應(yīng)ADE 8 770個(gè)。其中信號強(qiáng)度排名（按ROR值排序）前50的ADR信號見表3。

表3 經(jīng)二次篩選信號強(qiáng)度排名前50的ADR信號Tab.3 Top 50 ADR signals in terms of signal intensity after secondary screening

2.2 ADR信號累及系統(tǒng)/器官

將二次篩選后有信號的PT與其在MedDRA中的累及系統(tǒng)/器官相對應(yīng)。涉及信號種類數(shù)量較多的有：各類檢查（34個(gè)信號），良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，32個(gè)信號），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（25個(gè)信號）；累積ADR信號較多的有良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，2 882個(gè)），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（1 446個(gè)），血管與淋巴管類疾病（1 371個(gè)）。詳見表4。

2.3 新的可疑ADR信號挖掘

將表4中列舉的204個(gè)ADR信號，與藥品說明書中的ADR進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)191個(gè)為藥品說明書中未列出的新的ADR信號，主要涉及良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀，32個(gè)信號，其中腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展等ADR應(yīng)歸為氟維司群的療效欠佳或無效），各類檢查（27個(gè)），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（24個(gè)），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?2個(gè)），血管與淋巴管類疾?。?1個(gè)），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。?1個(gè)），各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。?1個(gè)），感染及侵染類疾?。?0個(gè)）等。

表4 ADR信號累及系統(tǒng)/器官（n=8 770）Tab.4 ADR signals involved systems/organs（n=8 770）

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅患者的生命。每年新發(fā)乳腺癌病例中，3%～10%的婦女在確診時(shí)即有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［13］。晚期乳腺癌中雌激素受體（ER）+/人表皮生長因子受體-2（HER2）-的乳腺癌患者占60%～70%［14］。《中國晚期乳腺癌維持治療專家共識》推薦，對于ER+，HER2-晚期乳腺癌患者，一線接受化療獲益后使用內(nèi)分泌維持治療為合理選擇。在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CKD）4/6抑制劑問世前，氟維司群是ER+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物［15］。

氟維司群為ER的拮抗劑及下調(diào)劑，可使ER轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域失活，從而加速ER降解和功能喪失［16］。氟維司群是近10年來唯一上市的新型抗乳腺癌內(nèi)分泌藥物，也是晚期乳腺癌一線治療藥物，因此，盡可能多地了解其ADR至關(guān)重要。

經(jīng)二次篩選信號強(qiáng)度排名前50的ADR信號中，排名第3的為雌二醇升高，與2016年加拿大衛(wèi)生部安全通報(bào)中氟維司群可致雌二醇水平假性升高的報(bào)道一致；注射部位神經(jīng)損傷、注射部位壞死、注射部位潰瘍、坐骨神經(jīng)損傷、注射部位感覺減退、注射部位血腫等注射部位反應(yīng)分別排名第7，19，41，43，44，48，與日本2020年發(fā)布的“建議增加注射用部位壞死和潰瘍的警示信息”一致。此次檢測出的ADR信號中涉及注射部位的還有其他12項(xiàng)，提示局部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，同時(shí)提醒醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)進(jìn)一步思考采取哪些措施來將對患者的傷害降至最低。此外，心電圖PR縮短、心電圖T波異常、急性應(yīng)激障礙、腎肌酐清除率升高、皰疹性腦膜腦炎、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、肝病損、雙重感染等信號強(qiáng)度較強(qiáng)的ADR也需臨床重視。

氟維司群ADR中常見的血管與淋巴管類疾病與各類檢查，其中大多數(shù)表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥等骨髓抑制毒性及肝酶、血肌酐、心電圖異常，需引起臨床重視，使用該類藥物時(shí)定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及進(jìn)行心電圖檢查，既往有骨髓抑制或肝腎功能異?；蛐呐K疾病的患者在使用該類藥物時(shí)應(yīng)更謹(jǐn)慎。

另外，可能出現(xiàn)的嚴(yán)重的新的ADR信號也需引起關(guān)注。1）全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，如死亡、全身狀況惡化、多器官功能不全綜合征；2）呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，如肺栓塞、呼吸困難、喉痙攣；3）皮膚及皮下組織類疾病，如大皰性皮炎；4）各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，如頜骨骨壞死；5）肝膽系統(tǒng)疾病，如肝臟疾??；6）感染及侵染類疾病，如皰疹性腦膜腦炎、尿膿毒癥；7）心臟器官疾病，如急性冠脈綜合征。

最后需特別指出，ROR法、PRR法作為信號檢測工具，僅能體現(xiàn)目標(biāo)藥物與ADR之間的聯(lián)系強(qiáng)度，無法判斷其是否具有因果關(guān)系，還需進(jìn)一步的研究及論證加以證明［17］。此外，本研究中未考慮聯(lián)合用藥的影響，ADR信號檢測可能存在誤差，臨床使用時(shí)還應(yīng)警惕氟維司群藥品說明書中未記載的新的ADR信號及信號強(qiáng)度較強(qiáng)的嚴(yán)重ADR信號。