宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艷嬌

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

丙型肝炎病毒（HCV）的感染具有隱匿性，其可導(dǎo)致肝炎、肝硬化，甚至發(fā)展為肝細(xì)胞癌。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有7 100萬患者在感染HCV后因不能清除病毒而發(fā)生慢性感染［1］。目前，慢性HCV感染的抗病毒治療已進(jìn)入直接抗病毒（DAA）的泛基因時(shí)代。索磷布韋（SOF）是首個(gè)NS5B聚合酶抑制劑，2013年獲美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市，2017年在中國(guó)上市。目前SOF已成為臨床治療丙型肝炎各種方案中的主要藥物，且其可不與常規(guī)抗丙型肝炎藥物干擾素聯(lián)用，當(dāng)其與其他DAA類藥聯(lián)用時(shí)，基于SOF的治療方案對(duì)所有HCV基因型均有效，且在大多數(shù)患者中具有很高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率［2-3］。由于HCV本身可能導(dǎo)致慢性腎?。–KD），與藥物相關(guān)的腎毒性也可能傷及腎臟。而SOF主要通過腎臟排泄，腎功能不全患者尤其可能存在藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)。為此，本研究中通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)回顧性分析了SOF相關(guān)腎損傷的臨床特點(diǎn)，以期為臨床安全合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“Sofosbuvir”“kidney function”“kidney injury”“kidney damage”“renal failure”“renal injury”“nephrotoxicity”等為英文檢索詞，以“索磷布韋”“索非布韋”“腎損傷”“腎損害”“腎毒性”“腎衰竭”“腎炎”等為中文檢索詞，檢索PubMed，Ovid，Web of Science，Embase，Springerlink，Wiley Online Library，以及中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021年5月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床病例報(bào)道；腎損傷診斷明確且被作者判定為與SOF相關(guān)；SOF使用情況、腎損傷臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和處置轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對(duì)完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無法明確腎損傷與SOF的相關(guān)性；綜述、論著及含重復(fù)發(fā)表病例的文獻(xiàn)；會(huì)議論文、畢業(yè)論文等非公開發(fā)表的文獻(xiàn)；臨床資料不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，再共同討論決定最終納入文獻(xiàn)，若出現(xiàn)分歧，則由第3名研究者判斷。采用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取患者的種族、性別、年齡、HCV基因型、既往治療史、治療方案、合并癥與用藥、腎損傷潛伏期、基線腎功能、藥品不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、肌酐（CRE）值、治療及轉(zhuǎn)歸等信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

共納入SOF相關(guān)腎損傷病例報(bào)道13篇［4-16］，涉及患者17例，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2016年1月至2020年7月。

2.2 患者一般情況

共納入17例患者，種族以亞裔（6例）為主，其次為非裔（3例）；國(guó)別以美國(guó)（11例）居多、其次為中國(guó)（4例）；男9例，女8例；47～78歲，除1例患者年齡僅描述為中年外，其余患者平均年齡60歲；均確診感染HCV，HCV基因型主要為1型（11例）和3型（3例），基因型不詳3例；16例提及合并癥，超過1例的合并癥包括肝硬化12例，高血壓11例，腎病10例，糖尿病4例，肝移植、肝細(xì)胞癌各2例，詳見表1和表2（表1中PEGIFN為聚乙二醇干擾素，IFN為干擾素，ADV為阿德福韋酯，LDV為雷迪帕韋，RBV為利巴韋林，SMV為西咪匹韋，DCV為達(dá)卡他韋；CKD為慢性腎病，AKI為急性腎損傷，AIN為急性間質(zhì)性腎炎，eGFR為預(yù)估腎小球?yàn)V過率；-為未提及，表3同）。

2.3 用藥方案及療程

患者均給予常規(guī)劑量的DAA/+RBV治療。初治11例，經(jīng)治6例；治療方案，LDV/SOF 6例，SOF/RBV 4例，SOF/DCV 3例，SOF/SMV 2例，SOF/DCV/RBV 1例，SOF 1例；療程，24周5例，12周2例，8周1例，不詳9例；聯(lián)合用藥，13例提及，聯(lián)用藥物1～12種（中位數(shù)為6種）；藥物類別主要包括降壓藥（含利尿劑）、降糖藥、免疫抑制劑、調(diào)脂藥、抗痛風(fēng)藥等。詳見表1和表2。

表1 17例基于SOF治療方案致腎損傷患者的一般情況Tab.1 General data of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

表2 17例基于SOF治療方案致腎損傷患者的合并癥及合并用藥Tab.2 Complications and combined medication of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

2.4 腎損傷發(fā)生、處理及轉(zhuǎn)歸

服藥前后腎功能情況及腎損傷潛伏期：服藥前，腎功能正常7例，既往存在腎病10例（腎移植2例）；9例患者提及基線eGFR，均在90 mL/（min·1.73 m2）以下，其中4例eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2），更有1例eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。服藥后，患者均出現(xiàn)腎損傷，其中以AKI（8例，4例經(jīng)腎活檢證實(shí)）、腎小球腎炎（4例，均經(jīng)腎活檢證實(shí)）為主。腎損傷發(fā)生于服藥后2 d至48周，中位時(shí)間為84（28，154）d。詳見表3。

癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：16份病歷報(bào)告描述了患者的臨床癥狀及體征，包括水腫5例，乏力、食欲減退各4例；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，肌酐水平升高16例（平均增幅3.62 mg/dL，最大增幅10.06 mg/dL），蛋白尿8例，血尿、肝酶水平升高各3例，白細(xì)胞尿1例等。詳見表3和表4。

表3 17例基于SOF治療方案致腎損傷患者的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性及相關(guān)臨床表現(xiàn)Tab.3 Relevance and related clinical manifestations of ADRs of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

表4 17例基于SOF治療方案致腎損傷患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab.4 Laboratory test results of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

關(guān)聯(lián)性：依照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》［17］對(duì)納入分析病例進(jìn)行腎損傷與SOF方案的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果“很可能相關(guān)”10例，“可能相關(guān)”7例。

臨床處理及轉(zhuǎn)歸：發(fā)生腎損傷時(shí)，6例療程已結(jié)束，其余患者中立即停藥7例，幾周后停藥4例；給予類固醇治療7例，透析治療5例；治療后腎功能恢復(fù)2例，好轉(zhuǎn)8例，未好轉(zhuǎn)，依賴透析治療2例，死亡4例，預(yù)后不詳1例。1例（序號(hào)4）患者接受類固醇及霉酚酸酯治療后腎功能好轉(zhuǎn)，后因HCV復(fù)發(fā)，使用LDV/SOF/RBV復(fù)治，8周后因關(guān)節(jié)痛復(fù)發(fā)而再次停藥，使用類固醇和霉酚酸酯后腎功能好轉(zhuǎn)；其余患者未再使用含SOF的治療方案。詳見表5。

表5 17例基于SOF治療方案致腎損傷患者的治療及轉(zhuǎn)歸Tab.5 Treatment and outcome of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

3 討論

用藥是常見的腎損傷原因，也是CKD急性加重的常見誘因，且在老年患者及聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物時(shí)更常見［18］。研究表明，不同性別、年齡、種族/裔人群均對(duì)HCV易感［19］。本研究中納入患者的性別、種族無明顯差異，平均年齡60歲。16例患者提及多種合并癥。BLATT等［20］的研究表明，患有糖尿病、慢性腎病、心臟或肝功能衰竭及發(fā)生非腎臟實(shí)體器官移植等后易發(fā)生藥源性腎損傷，且多為AKI。因此，對(duì)于存在上述高危因素的患者，在使用SOF為基礎(chǔ)的DAAs治療HCV感染時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注其腎功能變化。

78%的SOF非活性代謝物GS-331007經(jīng)腎臟排出，CKD患者存在排泄障礙，導(dǎo)致GS-331007的暴露時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)可能延遲了腎功能的恢復(fù)，從而導(dǎo)致腎損傷。因此多數(shù)指南不推薦基于SOF的治療方案用于嚴(yán)重腎功能不全［eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）］患者。SAXENA等［21］的研究也指出，在多變量回歸分析中，基線eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）是SOF致患者腎功能惡化的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究中，eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）患者治療后3例腎功能好轉(zhuǎn)（1例預(yù)后不詳）。故對(duì)于基線eGFR較低的患者，應(yīng)盡量選擇不含SOF的治療方案，若無其他可選方案，應(yīng)對(duì)含SOF的治療方案可能造成的腎損傷進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和防治，同時(shí)需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量或給藥間隔。

藥物誘導(dǎo)的腎損傷可影響腎血管、腎小球、腎小管和腎間質(zhì)［22］。DASHTI-KHAVIDAKI［23］等的研究顯示，接受含抗HCV方案索非布韋治療時(shí)，有1%～15%的患者會(huì)發(fā)生AKI。DAAs抗HCV療程則多為8～24周。本研究結(jié)果顯示，腎損傷雖多發(fā)生于服藥12周內(nèi)，但也有部分發(fā)生于療程結(jié)束后，提示不僅應(yīng)對(duì)服藥早期的患者加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)，也應(yīng)關(guān)注療程結(jié)束后的隨訪患者是否存在慢性腎損傷。同時(shí)，使用含SOF的治療方案時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的血肌酐及尿常規(guī)，尤其當(dāng)患者出現(xiàn)乏力、水腫及食欲減退等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腎功能檢查，必要時(shí)可進(jìn)行腎活檢，以便盡早發(fā)現(xiàn)腎損傷。

腎毒性藥物刺激機(jī)體形成的免疫復(fù)合物常在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞聚集，造成腎臟免疫性損害。免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎也可能代表一種免疫重建綜合征，而慢性HCV對(duì)宿主IFN具有抑制作用，由此推測(cè)，在原本易患病的患者中去除病毒抗原，可能會(huì)引起對(duì)內(nèi)源性IFN作用的敏感性，并導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫［24-25］。由于藥物間相互作用相對(duì)少見，以SOF為基礎(chǔ)的方案被推薦可與硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制劑聯(lián)用，但無法完全排除其降低免疫抑制劑水平的可能性。因此，對(duì)于肝移植或腎移植患者，抗HCV治療期間或之后需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。

藥物性腎損傷的主要治療方法是停用可疑藥物，若腎功能仍未改善，可考慮類固醇治療［26］。免疫相關(guān)的腎病可給予類固醇治療或聯(lián)合免疫抑制劑。藥物誘導(dǎo)的AIN是一種遲發(fā)性T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，回顧性研究和隊(duì)列研究表明，與延遲治療的AIN患者相比，早期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療可產(chǎn)生更好的腎臟預(yù)后［27］。結(jié)合本研究中發(fā)現(xiàn)的腎損傷患者的治療及預(yù)后結(jié)果分析可知，發(fā)生腎損傷時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療，免疫相關(guān)腎病可短期使用激素或免疫抑制劑，嚴(yán)重的腎衰竭則應(yīng)盡早行腎臟替代治療。對(duì)于使用類固醇的患者，需注意其可能會(huì)產(chǎn)生誘發(fā)或加重感染的藥品不良反應(yīng)，應(yīng)注意對(duì)其藥品不良反應(yīng)的觀察和防治，及時(shí)調(diào)整類固醇用量。

本研究尚存在不足：患者多合并其他疾?。ò阅I病），且用藥復(fù)雜，尚缺乏確鑿的證據(jù)證明SOF方案為患者腎損傷的直接誘因，僅能通過藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)對(duì)其進(jìn)行判定；研究方法科學(xué)性較低，有部分指標(biāo)依賴于患者主訴或醫(yī)師主觀意識(shí)進(jìn)行判斷，且由于病例數(shù)少而難以進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。有待后續(xù)研究改進(jìn)。

綜上所述，基于SOF的HCV治療方案引起的腎損傷呈以下特點(diǎn)：可發(fā)生在用藥2 d至48周（以12周內(nèi)居多）；既往存在慢性腎病或其他多種慢性病史及接受過器官移植的患者更易發(fā)生；臨床多表現(xiàn)為肌酐水平升高、蛋白尿、血尿、水腫、乏力及食欲減退；停藥及治療后腎功能多可恢復(fù)或好轉(zhuǎn)，但也存在致死風(fēng)險(xiǎn)。建議臨床定期監(jiān)測(cè)接受含SOF方案治療的HCV感染患者，若出現(xiàn)血清肌酐水平進(jìn)行性升高或蛋白尿、血尿等，可建議患者進(jìn)行腎臟活檢，及早明確腎損傷程度，以便及時(shí)采取適當(dāng)方案治療。