谷彤彤，張 航，程楚豪，黃貝貝

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院臨床藥學(xué)室，上海 201508；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院胸外科，上海 201620；3.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 211166；4.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，江蘇 徐州 221004)

布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，被廣泛應(yīng)用于各種原因引起的發(fā)熱和疼痛。在藥物作用機(jī)制方面，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚均通過(guò)抑制前列腺素的合成而發(fā)揮藥理作用。不同的是，布洛芬主要通過(guò)對(duì)外周神經(jīng)環(huán)氧合酶-2的抑制而減少前列腺素或炎癥因子的合成，由此減輕組織充血、腫脹及降低神經(jīng)痛覺(jué)的敏感性；對(duì)乙酰氨基酚則主要通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧合酶-3合成前列腺素而發(fā)揮作用。在癥狀控制方面，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚在解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎方面的治療側(cè)重點(diǎn)不盡相同[1-3]。此外，由于上述兩藥在我國(guó)仍按非處方藥管理，導(dǎo)致藥物濫用、超適應(yīng)證使用的比例逐年升高，近年來(lái)有關(guān)其使用后并發(fā)嚴(yán)重且少見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)(ADR)時(shí)有報(bào)道?；诖?，本研究收集了近21年的布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)ADR個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，從患者人口學(xué)資料、原發(fā)疾病、ADR發(fā)生時(shí)間及類(lèi)型、累及器官和(或)系統(tǒng)以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸5個(gè)方面，回顧性總結(jié)了兩藥的ADR發(fā)生規(guī)律和臨床特點(diǎn)，為相關(guān)ADR的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

中文以“布洛芬”“對(duì)乙酰氨基酚”“撲熱息痛”和“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)；英文以“ibuprofen”“acetaminophen”“paracetamol”和“adverse reaction”為檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2000年1月至2021年11月。逐篇查閱原文，剔除重復(fù)和描述不詳細(xì)的報(bào)道，最終篩選出135篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)59篇，英文文獻(xiàn)76篇；關(guān)于布洛芬的ADR文獻(xiàn)51篇(51例)，關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚的ADR文獻(xiàn)84篇(84例)。

1.2 方法

對(duì)患者的年齡、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間及類(lèi)型、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、ADR恢復(fù)時(shí)間和轉(zhuǎn)歸等臨床資料進(jìn)行歸納與分析。

2 結(jié)果

2.1 原患疾病分布

發(fā)生ADR患者的原患疾病方面，使用布洛芬的患者以關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)疼痛居多(占43.1%)，其次為上呼吸道感染、發(fā)熱；使用對(duì)乙酰氨基酚的患者以上呼吸道感染、發(fā)熱居多(占66.7%)，其次為關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)疼痛，見(jiàn)表1。

表1 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚致ADR報(bào)告中患者的原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary diseases of patients in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

2.2 患者年齡分布

在布洛芬的51例ADR報(bào)告中，≥70歲的老年患者多見(jiàn)(占29.4%)，其次為<10歲的兒童患者(占19.6%)；在對(duì)乙酰氨基酚的84例ADR報(bào)告中，<10歲兒童患者多見(jiàn)(占34.5%)，≥70歲的老年患者次之，見(jiàn)表2。

表2 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚致ADR報(bào)告中患者的年齡分布Tab 2 Distribution of ages of patients in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

2.3 ADR的發(fā)生時(shí)間及類(lèi)型

布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚所致ADR的發(fā)生時(shí)間最短為用藥后1 d內(nèi)，最長(zhǎng)為超過(guò)用藥后3個(gè)月；其中，布洛芬的ADR多發(fā)生于用藥后≤1 d(30例，占58.8%)，其次為>1～7 d(13例，占25.5%)；對(duì)乙酰氨基酚的ADR多發(fā)生于用藥后>1～7 d(45例，占53.6%)，其次為≤1 d(29例，占34.5%)，見(jiàn)表3。

表3 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚所致ADR的發(fā)生時(shí)間分布及具體ADR類(lèi)型Tab 3 Distribution of occurrence time in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen and its specific type

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

布洛芬所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)共128例次，以累及消化系統(tǒng)為主(37例次，占28.9%)，其次為皮膚及其附件(36例次，占28.1%)；對(duì)乙酰氨基酚所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)共258例次，以累及皮膚及其附件為主(109例次，占42.2%)，其次為消化系統(tǒng)(49例次，占19.0%)，見(jiàn)表4。

表4 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR involved organs and (or) systems and its clinical manifestation induced by ibuprofen and acetaminophen

2.5 ADR的恢復(fù)時(shí)間

51例使用布洛芬發(fā)生ADR的患者均給予對(duì)癥及支持治療，恢復(fù)時(shí)間集中于0～3 d(19例，占37.3%)，其次為>7～30 d(15例，占29.4%)，其中死亡1例(死因?yàn)橹匕Y藥疹)；84例使用對(duì)乙酰氨基酚發(fā)生ADR的患者均給予對(duì)癥支持治療，恢復(fù)時(shí)間集中于>7～30 d(42例，占50.0%)，其次為>3～7 d(13例，占15.5%)，其中死亡4例(3例死于急性爆發(fā)性肝衰竭，1例死于重癥藥疹)，見(jiàn)表5。

表5 布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚所致ADR的恢復(fù)時(shí)間分布Tab 5 Distribution of recovery time in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

3 討論

3.1 重點(diǎn)關(guān)注特殊患者用藥

本研究中，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚所致ADR，在發(fā)病年齡上以≥70歲的高齡患者和<10歲的兒童患者多見(jiàn)，呈現(xiàn)出兩頭高、中間低的趨勢(shì)。高齡患者和兒童患者是兩類(lèi)特殊群體。即使是老年健康人群，機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力(吸收、分布和排泄)也會(huì)因生理功能的減退而降低[4]。高齡患者常合并多種心腦血管疾病及慢性病，基礎(chǔ)用藥種類(lèi)多，容易發(fā)生藥物之間的相互作用，增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。當(dāng)前我國(guó)社會(huì)的老齡化程度加重，高齡群體的用藥安全應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。ADR在兒童患者中的高發(fā)生率可能與布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的廣泛應(yīng)用相關(guān)。對(duì)于嬰幼兒患者，其肝腎等器官尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的代謝能力弱，容易出現(xiàn)藥物蓄積，產(chǎn)生不良反應(yīng)[6]。因此，對(duì)于高齡患者和兒童患者，應(yīng)充分考慮人群特點(diǎn)和影響藥物代謝的因素，制定個(gè)體化給藥方案，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間及與原患疾病的關(guān)系

臨床上，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚應(yīng)用的初始目的多為解熱、鎮(zhèn)痛，很少單純用于抗炎治療。對(duì)乙酰氨基酚常用于控制各種原因引起的發(fā)熱；而布洛芬在解熱的同時(shí)，更側(cè)重于外傷、關(guān)節(jié)炎癥性疼痛等疼痛的管理[7-9]。本研究中，因上呼吸道感染、發(fā)熱而服用布洛芬后發(fā)生ADR的患者所占比例為31.4%，用于控制疼痛的患者占64.7%；因上呼吸道感染、發(fā)熱而服用對(duì)乙酰氨基酚后發(fā)生ADR的患者所占比例高達(dá)66.7%。合理的初始治療目前在一定程度上可以規(guī)避ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一方面，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的應(yīng)用多為控制癥狀，臨床在對(duì)癥治療的同時(shí)，應(yīng)盡快查找病因，避免一味追求對(duì)癥。頻繁使用解熱鎮(zhèn)痛藥不僅容易產(chǎn)生蓄積效應(yīng)，而且容易掩蓋原發(fā)病情，不利于臨床診療。另一方面，由于兩藥在國(guó)內(nèi)均按非處方藥管理，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)患者的用藥教育，使其充分了解退熱藥的治療指征，針對(duì)原患疾病引起的疼痛，應(yīng)根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的專(zhuān)業(yè)藥物使用劑量和用法進(jìn)行。布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚的藥品說(shuō)明書(shū)中明確指出，治療發(fā)熱不超過(guò)3 d，鎮(zhèn)痛不超過(guò)5 d。本研究總結(jié)了兩藥的ADR發(fā)生時(shí)間，發(fā)現(xiàn)布洛芬的ADR發(fā)生時(shí)間多集中于用藥后1 d內(nèi)，而對(duì)乙酰氨基酚集中于用藥后>1～7 d。相較于對(duì)乙酰氨基酚，布洛芬出現(xiàn)ADR更早。兩藥的ADR基本在用藥后1周內(nèi)發(fā)生，提示臨床醫(yī)師在用藥初始即需密切關(guān)注ADR發(fā)生情況，如需長(zhǎng)時(shí)間用藥，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)機(jī)體內(nèi)環(huán)境和臟器功能，以免發(fā)生嚴(yán)重的、不可逆的不良事件[10-11]。

3.3 警惕嚴(yán)重的ADR

布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚所致ADR主要累及皮膚及其附件、消化系統(tǒng)。使用對(duì)乙酰氨基酚后皮膚及其附件的ADR發(fā)生率高于布洛芬(42.2%vs.28.1%)。皮損屬于過(guò)敏反應(yīng)的外在表現(xiàn)，常表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、腫脹和水皰等。輕癥皮損經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)；急性重癥皮損是病情的嚴(yán)重階段，常由速發(fā)型超敏反應(yīng)介導(dǎo)，預(yù)后極差，該類(lèi)變態(tài)反應(yīng)是藥源性死亡的重要原因之一。本研究中，2例患者死于嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(重癥藥疹)。提示雖然布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚作為傳統(tǒng)的、安全性較好的解熱鎮(zhèn)痛藥，但在極少數(shù)患者中，兩藥可作為免疫原，激活機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致藥疹發(fā)生。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)具有不可預(yù)見(jiàn)性，可能與自身遺傳基因多態(tài)性、代謝組學(xué)等密切相關(guān)[12-13]。因此，臨床工作者應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的用藥史和過(guò)敏史，善于識(shí)別“特殊患者”。對(duì)于確有指征者，應(yīng)從低劑量開(kāi)始給藥，并密切觀察患者的用藥反應(yīng)，避免聯(lián)合用藥，最大程度保證用藥安全。在消化系統(tǒng)損害中，對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝臟的損害應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。對(duì)乙酰氨基酚主要在肝臟中代謝，更易出現(xiàn)藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[14]。本研究中，3例患者死于服用乙酰氨基酚后出現(xiàn)的急性爆發(fā)性肝衰竭，提示乙酰氨基酚引發(fā)的急性肝衰竭并非少見(jiàn)。DILI是美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家急性肝損傷的首要病因，占比為50%～60%[15-16]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道，對(duì)乙酰氨基酚是導(dǎo)致約50%的急性肝損傷發(fā)生的“元兇”[17]。大多數(shù)DILI與對(duì)乙酰氨基酚服用過(guò)量相關(guān)，其毒性呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性[18-19]。DILI在病理生理學(xué)上表現(xiàn)為藥物介導(dǎo)的無(wú)菌性炎癥，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肝中心小葉壞死[20-21]。關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚致DILI的分子機(jī)制仍在不斷探索中。肝衰竭是DILI的終末階段，致死率極高，一旦發(fā)生，治療成本大、手段有限且療效不確切(治療方式包括病因治療、肝移植、人工肝及并發(fā)癥治療)。因此，合理用藥成為預(yù)防對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)DILI的關(guān)鍵措施。除上述2種嚴(yán)重并發(fā)癥外，兩藥對(duì)消化道、腎臟等也有一定的影響。發(fā)生ADR后，經(jīng)對(duì)癥支持治療，多數(shù)患者在1個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)，少部分重癥患者因長(zhǎng)期或多次用藥導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)或死亡。對(duì)乙酰氨基酚的ADR多在>7～30 d內(nèi)恢復(fù)(占50.0%)，而布洛芬的ADR恢復(fù)時(shí)間更快，3 d內(nèi)恢復(fù)者占37.3%。

3.4 臨床應(yīng)重視用藥監(jiān)護(hù)

非甾體抗炎藥的ADR防治過(guò)程重在藥學(xué)監(jiān)測(cè)與管理，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師、護(hù)士一起組成醫(yī)、藥、護(hù)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，充分參與到患者的診療過(guò)程中。臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)，并根據(jù)患者的疾病特點(diǎn)進(jìn)行選藥，以降低ADR發(fā)生率，發(fā)揮最大的藥物治療效果。由于本研究納入的案例樣本量較少，存在一定的局限性，需進(jìn)一步積累臨床數(shù)據(jù)，為臨床合理用藥提供參考。