胡錦華，韓菁婕，金 旻，曾 芳，胡 濱，婁月芬

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院藥劑科，上海200434)

2021年，全世界約有5.37億糖尿病患者，其中670萬(wàn)人死于糖尿病，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2030年糖尿病將成為全球第七大死因[1-2]。我國(guó)糖尿病人群中，90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者[3]。T2DM始于胰島素抵抗，最常見(jiàn)的誘因?yàn)槌睾瓦\(yùn)動(dòng)不足，糖尿病控制不佳可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥?？诜堤撬幏N類很多，其中胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)在臨床上被推薦為口服二甲雙胍療效不佳的T2DM患者的二線治療藥物，尤其適合于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病和慢性腎臟病的患者[3]。2017年，索馬魯肽注射制劑上市，在降糖、減重和心血管系統(tǒng)獲益等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[4]。2019年，首個(gè)GLP-1RA口服制劑索馬魯肽也獲批上市[5]。本研究旨在評(píng)價(jià)索馬魯肽治療T2DM的療效和不良反應(yīng)，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲并明確診斷為T2DM的患者，排除胰腺炎、心血管疾病患者。(2)干預(yù)措施為索馬魯肽皮下注射制劑或口服制劑，療程≥26周，對(duì)照措施為安慰劑。(3)結(jié)局指標(biāo)，①主要療效指標(biāo)，糖化血紅蛋白(HbA1c)下降水平；②次要療效指標(biāo)，包括HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率、HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率、空腹血糖(FBG)下降水平、體重下降水平、收縮壓(SBP)下降水平和舒張壓(DBP)下降水平；③安全指標(biāo)，包括不良事件發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和胃腸道事件發(fā)生率。(4)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、簡(jiǎn)訊、會(huì)議文摘以及無(wú)可用結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、Embase、the Cochrance Library、Web of science(WOS)和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)限為建庫(kù)至2021年7月。中文檢索詞：疾病類型為“糖尿病”“2型”和“2型糖尿病”等；干預(yù)措施為“索馬魯肽”“司美格魯肽”“諾和泰”和“口服索馬魯肽”等；研究方法為“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”和“RCT”等。英文檢索詞：“Diabetes Mellitus”“Type 2”及其自由詞；“semaglutide”“Ozempic”和“Rybelsus”；“randomized controlled trial”“RCT”“randomized”和“placebo”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)，進(jìn)行討論或聽(tīng)取第三方意見(jiàn)。提取的信息包括作者、發(fā)表年份、年齡、性別、病程、隨訪時(shí)間、基線HbA1c水平、基線FBG水平、基線體重以及療效和安全性指標(biāo)。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Stata 16和RevMan 5.3軟件。把握度α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果以效應(yīng)量及95%置信區(qū)間(CI)表示。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或率差(RD)作為效應(yīng)量。研究異質(zhì)性采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2檢驗(yàn)，I2<50%且P>0.1，說(shuō)明異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，選擇固定效應(yīng)模型；50%≤I2≤75%，提示存在中等異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2>75%，提示存在高異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析。發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)采用漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)，當(dāng)存在發(fā)表偏倚時(shí)采用剪補(bǔ)法進(jìn)行迭代，估計(jì)缺失研究的數(shù)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本信息

按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終獲得11篇文獻(xiàn)[6-16]，包括患者5 753例(索馬魯肽組4 023例，安慰劑組1 730例)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Genral characteristics of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

10項(xiàng)研究描述了隨機(jī)分配和分配隱藏；11項(xiàng)研究均為雙盲試驗(yàn)，報(bào)告了退出人數(shù)；無(wú)選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)；其他偏倚來(lái)源均不清楚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bar plot of risk of bias

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平降低值：11項(xiàng)研究[6-16]報(bào)告了HbA1c水平降低值，研究組與對(duì)照組患者基線HbA1c水平一致，各研究間的異質(zhì)性極強(qiáng)(I2=85%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。最終得出，與安慰劑比較，索馬魯肽治療可顯著降低患者HbA1c水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.18，95%CI=-1.35～-1.02，P<0.000 1)，提示治療有效。敏感性分析沒(méi)有考察出異質(zhì)性的來(lái)源，未發(fā)現(xiàn)任何一篇文獻(xiàn)會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成很強(qiáng)的影響。初步懷疑為用法用量造成的異質(zhì)性，故按照給藥方式和給藥劑量分組，分別為皮下注射1周0.35～0.75 mg、皮下注射1周1 mg及以上、口服1日2.5～5 mg、口服1日7～10 mg和口服1日14 mg及以上5個(gè)亞組。以組別變量為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸，各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性能夠解釋回歸方程I2=62.845%，該模型的擬合度Tau2=0.026 4，回歸系數(shù)P<0.000 1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示索馬魯肽的用法用量為異質(zhì)性來(lái)源之一?？紤]按照用法用量進(jìn)行亞組Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。(1)索馬魯肽皮下注射1周0.35～0.75 mg亞組中，各研究間僅有輕度異質(zhì)性(I2=55%，P=0.11)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，研究組與對(duì)照組患者HbA1c水平降低值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.28，95%CI=-1.49～-1.06，P<0.000 01)。(2)索馬魯肽皮下注射1周1 mg及以上亞組中，各研究間具有中度異質(zhì)性(I2=74%，P=0.002)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，研究組與對(duì)照組患者HbA1c水平降低值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.53，95%CI=-1.72～-1.34，P<0.000 01)。(3)索馬魯肽口服1日2.5～5 mg亞組中，各研究間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=26%，P=0.25)，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，研究組與對(duì)照組患者HbA1c水平降低值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.56，95%CI=-0.68～-0.44，P<0.000 01)。(4)索馬魯肽口服1日7～10 mg亞組中，各研究間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=30%，P=0.23)，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，研究組與對(duì)照組患者HbA1c水平降低值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.04，95%CI=-1.17～-0.92，P<0.000 01)。(5)索馬魯肽口服1日14 mg及以上亞組中，各研究間具有中度異質(zhì)性(I2=70%，P=0.005)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，研究組與對(duì)照組患者HbA1c水平降低值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.18，95%CI=-1.37～-1.00，P<0.000 01)。各亞組內(nèi)的研究間沒(méi)有異質(zhì)性或僅輕中度異質(zhì)性，意味著用法用量是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因之一，按其進(jìn)行分組是合適的。

圖3 HbA1c水平降低值亞組Meta分析森林圖Fig 3 Subgroup Meta-analysis of HbA1c reduction

2.3.2 HbA1c達(dá)標(biāo)率：10項(xiàng)研究[6-8,10-16]報(bào)告了HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率，各研究間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=71%，P=0.000 3)；11項(xiàng)研究[6-16]報(bào)告了HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率，各研究間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=74%，P<0.000 1)。進(jìn)一步考察拉貝圖和星狀圖提示文獻(xiàn)存在中度異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果提示，與安慰劑比較，索馬魯肽能夠顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率：RR=5.57，95%CI=4.06～7.63，P<0.000 01；HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率：RR=3.55，95%CI=2.88～4.36，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4—5。

圖4 HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of control rate of HbA1c<6.5%

圖5 HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of control rate of HbA1c<7.0%

2.3.3 FBG水平降低值：11項(xiàng)研究[6-16]報(bào)告了FBG水平降低值，研究組與對(duì)照組患者基線FBG水平一致，各研究間具有很強(qiáng)異質(zhì)性(I2=79%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。最終得出，與安慰劑比較，索馬魯肽治療可顯著降低FBG水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.65，95%CI=-1.95～-1.36，P<0.000 1)，提示治療有效。敏感性分析沒(méi)有考察出異質(zhì)性的來(lái)源，按照用法用量將研究分為5個(gè)亞組進(jìn)行Meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)索馬魯肽用法用量為異質(zhì)性來(lái)源之一(I2=69.54%，Tau2=0.194 6，P<0.000 1)。各亞組內(nèi)研究間的異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，索馬魯肽皮下注射1周0.35～0.75 mg亞組(MD=-1.55，95%CI=-2.03～-1.07，P<0.000 01)、皮下注射1周1 mg及以上亞組(MD=-2.17，95%CI=-2.51～-1.83，P<0.000 01)、口服1日2.5～5 mg亞組(MD=-0.77，95%CI=-1.34～-0.21，P=0.007)、口服1日7～10 mg亞組(MD=-1.36，95%CI=-2.00～-0.73，P<0.000 1)和口服1日14 mg及以上亞組(MD=-1.69，95%CI=-2.17～-1.21，P<0.000 01)中，研究組患者FBG降低水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

圖6 FBG水平降低值亞組Meta分析森林圖Fig 6 Subgroup Meta-analysis of FBG reduction

2.3.4 體重降低值：11項(xiàng)研究[6-16]報(bào)告了體重降低值，各研究間具有極強(qiáng)異質(zhì)性(I2=93%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。最終得出，與安慰劑比較，索馬魯肽治療可顯著降低患者體重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.06，95%CI=-3.94～-2.19，P<0.000 01)。敏感性分析沒(méi)有考察出異質(zhì)性的來(lái)源，Meta回歸分析發(fā)現(xiàn)用法用量為異質(zhì)性來(lái)源之一(I2=70.61%，Tau2=0.937 3，P<0.000 1)。亞組分析中，索馬魯肽皮下注射1周0.35～0.75 mg亞組采用固定效應(yīng)模型，其余組采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，索馬魯肽皮下注射1周0.35～0.75 mg(MD=-2.42，95%CI=-3.00～-1.85，P<0.000 01)、皮下注射1周1 mg及以上(MD=-4.76，95%CI=-5.56～-3.95，P<0.000 01)、口服1日7～10 mg(MD=-1.62，95%CI=-2.90～-0.34，P=0.01)和口服1日14 mg及以上(MD=-3.13，95%CI=-4.11～-2.16，P<0.000 01)的減重效果顯著強(qiáng)于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；索馬魯肽口服1日2.5～5 mg的減重效果不顯著，與安慰劑的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.37，95%CI=-1.09～0.34，P=0.31)，見(jiàn)圖7。

圖7 體重降低值亞組Meta分析森林圖Fig 7 Subgroup Meta-analysis of body weight loss

2.3.5 血壓水平：11項(xiàng)研究[6-16]報(bào)告了血壓水平變化。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，索馬魯肽可降低患者SBP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.16，95%CI=-4.30～-2.02，P<0.000 01)，見(jiàn)圖8。在降低DBP水平方面，索馬魯肽與安慰劑的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.40，95%CI=-3.06～0.26，P=0.06)。

圖8 SBP降低值的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of SBP reduction

2.3.6 安全性指標(biāo)：索馬魯肽的不良事件發(fā)生率為安慰劑的1.09倍，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為安慰劑的1.95倍，惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、便秘和消化不良事件的發(fā)生率顯著高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；索馬魯肽與安慰劑的嚴(yán)重不良事件、低血糖和胰腺炎的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of safety index

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

各項(xiàng)分析指標(biāo)經(jīng)敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)刪除單篇文獻(xiàn)后效應(yīng)量發(fā)生重大翻轉(zhuǎn)，提示結(jié)果基本穩(wěn)定。對(duì)療效指標(biāo)繪制漏斗圖并進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，HbA1c水平降低值、FBG水平降低值、體重降低值和SBP降低值的漏斗圖對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率的漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚(P=0.011)，見(jiàn)圖9；采用減補(bǔ)法經(jīng)過(guò)5次迭代后虛擬出5篇文獻(xiàn)，減補(bǔ)后結(jié)果出現(xiàn)明顯逆轉(zhuǎn)(RR=47.51，95%CI=16.28～208.51)，減補(bǔ)法校正后的漏斗圖對(duì)稱，見(jiàn)圖10。HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率的漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚(P=0.011)，見(jiàn)圖9；經(jīng)5次迭代后虛擬出3篇文獻(xiàn)，減補(bǔ)后結(jié)果出現(xiàn)明顯逆轉(zhuǎn)(RR=21.15，95%CI=11.90～23.57)，減補(bǔ)法校正后的漏斗圖對(duì)稱，見(jiàn)圖10?，F(xiàn)有的Meta分析結(jié)果并不穩(wěn)定，未來(lái)有新的研究結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致Meta分析結(jié)果發(fā)生較大變化。

圖9 療效指標(biāo)的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of efficacy index

圖10 HbA1c達(dá)標(biāo)率經(jīng)減補(bǔ)法校正后的漏斗圖Fig 10 Filled funnel plot of control rate of HbA1c corrected by subtraction and supplement method

3 討論

胰高血糖素樣肽1受體在許多器官中表達(dá)，主要存在于胰腺、下丘腦和胃腸道，但也存在于心臟和腎臟中。GLP-1RA以葡萄糖依賴性方式刺激胰導(dǎo)β細(xì)胞分泌胰島素并抑制胰高血糖素釋放，同時(shí)通過(guò)復(fù)雜的內(nèi)分泌機(jī)制減少胰島α細(xì)胞的胰高血糖素分泌[17]。此外，GLP-1RA可降低食欲，這種影響不僅可歸因于胃排空延遲，而且可歸因于其作為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[18]。因而，GLP-1RA可通過(guò)多種機(jī)制有效控制T2DM患者的血糖和體重。內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1的其他作用包括降低SBP、增加心肌收縮、改善內(nèi)皮血管舒張、增加糖原儲(chǔ)存、改善脂質(zhì)分布、利尿和誘導(dǎo)尿鈉排泄等作用。一些臨床研究結(jié)果表明，GLP-1RA有額外的心血管益處，還可減少腎臟不良結(jié)局[19-20]。索馬魯肽已被批準(zhǔn)用于非糖尿病患者的超重治療。其中索馬魯肽皮下注射制劑具有出色的心血管特性，其口服制劑的心血管獲益還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。關(guān)于微血管并發(fā)癥，索馬魯肽具有減少糖尿病腎病的潛力，但同時(shí)也擔(dān)心糖尿病視網(wǎng)膜病變可能惡化，因此需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本研究對(duì)索馬魯肽用于T2DM患者的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果數(shù)據(jù)供臨床治療決策時(shí)參考。

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，索馬魯肽可有效降低T2DM患者的HbA1c水平(MD=-1.18，95%CI=-1.35～-1.02，P<0.000 1)、FBG水平(MD=-1.65，95%CI=-1.95～-1.36，P<0.000 1)和體重(MD=-3.06，95%CI=-3.94～-2.19，P<0.000 01)，同時(shí)可顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率：RR=5.57，95%CI=4.06～7.63，P<0.000 01；HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率：RR=3.55，95%CI=2.88～4.36，P<0.000 01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖及減重效果與給藥方式、使用劑量直接相關(guān)。與安慰劑相比，索馬魯肽皮下注射1周1 mg及以上使HbA1c水平、FBG水平和體重分別降低了約1.53%、2.17 mmol/L和4.76 kg，皮下注射1周0.35～0.75 mg使HbA1c水平、FBG水平和體重分別降低了約1.28%、1.55 mmol/L和2.42 kg，口服1日14 mg及以上使HbA1c水平、FBG水平和體重分別降低了約1.18%、1.69 mmol/L和3.13 kg，口服1日7～10 mg使HbA1c水平、FBG水平和體重分別降低了約1.04%、1.36 mmol/L和1.62 kg，口服1日2.5～5 mg使HbA1c水平、FBG水平和體重分別降低了約0.56%、0.77 mmol/L和0.37 kg；但索馬魯肽口服1日2.5～5 mg的減重效果與安慰劑的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示，索馬魯肽皮下注射1周1 mg及以上的降糖、減重效果最佳，皮下注射1周0.35～0.75 mg和口服1日14 mg及以上的療效次之，口服1日7～10 mg的療效再次之，口服1日2.5～5 mg的療效相對(duì)最差。一項(xiàng)關(guān)于索馬魯肽皮下注射制劑的Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，0.5和1 mg索馬魯肽分別使HbA1c水平降低了1.01%(95%CI=0.56～1.47)和1.38%(95%CI=1.05～1.70)，分別使體重減輕2.32 kg(95%CI=1.46～3.19)和4.11 kg(95%CI=3.37～4.85)[21]。另一項(xiàng)關(guān)于索馬魯肽口服制劑的Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，口服索馬魯肽1日3～14 mg治療使HbA1c水平降低了0.89%(95%CI=0.71～1.07 )，使體重減輕了2.99 kg(95%CI=2.30～3.69)[22]。本研究與之前的研究結(jié)果基本一致。此外，本研究中，與安慰劑相比，索馬魯肽顯著降低了患者SBP水平約3.16 mm Hg(95%CI=2.02～4.30，1 mm Hg=0.133 kPa)?？傮w而言，合并肥胖和高血壓的T2DM患者能從索馬魯肽治療中獲益更多。

索馬魯肽組患者總體不良事件發(fā)生率稍高于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；少數(shù)索馬魯肽組患者出現(xiàn)低血糖、胰腺炎、流感和頭痛等不良事件，但其發(fā)生率與安慰劑組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與其他GLP-1RA相似，索馬魯肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)[23]。2018年，一項(xiàng)關(guān)于索馬魯肽皮下注射制劑的Meta分析納入了6項(xiàng)RCT，共4 432例受試者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索馬魯肽皮下注射制劑的胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高，主要為惡心(OR=3.24，95%CI=2.66～3.94)、嘔吐(OR=3.10，95%CI=2.42～3.98)和腹瀉(OR=1.91，95%CI=1.58～2.30)[21]。2019年，一項(xiàng)關(guān)于索馬魯肽口服制劑的Meta分析納入了6項(xiàng)RCT，共3 319例受試者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索馬魯肽口服制劑的胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高，主要為惡心(OR=3.71，95%CI=2.71～5.07)、嘔吐(OR=3.60，95%CI=2.32～5.59)和腹瀉(OR=2.35，95%CI=1.68～3.29)[22]。本次Meta分析研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，索馬魯肽的胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=1.95，95%CI=1.73～2.20)，主要包括惡心(RR=3.53，95%CI=2.90～2.49)、嘔吐(RR=4.08，95%CI=3.00～5.57)和腹瀉(RR=2.00，95%CI=1.65～2.43)等。索馬魯肽治療中斷的主要原因?yàn)槲改c道反應(yīng)，為提高胃腸道耐受性，建議對(duì)索馬魯肽采用滴定方案[24]。索馬魯肽皮下注射制劑可以從0.25 mg、1周1次治療4周開(kāi)始，增加劑量至0.5 mg、1周1次治療4周；在耐受的前提下，如需更高的劑量，則可以增至1.0 mg,1周1次。索馬魯肽口服制劑初始劑量為3 mg,1日1次治療4周，然后增至7 mg,1日1次治療4周，血糖控制不佳者可將劑量增至14 mg,1日1次。

本研究納入的大部分RCT為多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)，各項(xiàng)研究指標(biāo)的基線均一致，敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果較為穩(wěn)定，總體而言，結(jié)果可信度較高。在療效結(jié)果的Meta分析中觀察到高度異質(zhì)性，為分析異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)單篇RCT研究結(jié)果不能對(duì)效應(yīng)量產(chǎn)生重大影響，對(duì)患者性別、年齡、病程、療程、基礎(chǔ)治療、用法和用量等進(jìn)行單因素Meta回歸分析，并沒(méi)有找到異質(zhì)性來(lái)源；其后以用法用量為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸并分組后進(jìn)行亞組分析，各亞組內(nèi)研究間的同質(zhì)性相對(duì)較好，說(shuō)明用法用量是造成異質(zhì)性的原因之一。本研究存在的局限性：是否還有其他未知原因造成異質(zhì)性，尚無(wú)依據(jù)；HbA1c達(dá)標(biāo)率研究指標(biāo)存在發(fā)表偏倚，可能與治療周期、患者的病程以及治療背景不統(tǒng)一等因素相關(guān)；另外，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量大多被認(rèn)為是高的，但其都是行業(yè)資助的，因此容易出現(xiàn)贊助偏差。

綜上所述，索馬魯肽皮下注射制劑和口服制劑均具有良好的降糖、減重效果，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，胃腸道反應(yīng)為其常見(jiàn)不良反應(yīng)但一般癥狀較輕，具有良好的臨床應(yīng)用前景。