徐文靖

少汗型外胚層發(fā)育不良（hypohidrotic etcodermal dysplasia，HED）是一種罕見(jiàn)的先天性遺傳綜合征，又稱Christ-Siemens-Touraine綜合征，發(fā)病率約為1/100,000-7/100,000[1，2]。該綜合征可累及外胚層來(lái)源的所有組織（牙齒、皮膚、毛發(fā)、汗腺、指/趾甲等），致使其發(fā)育不良甚至不發(fā)育，典型臨床特征為毛發(fā)稀疏、牙齒缺失、少汗三聯(lián)征[3]。我科診治一例已隨診6年的典型HED患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

一、病例報(bào)告

患者，男，13歲，7歲時(shí)因“全口大部分牙未萌5年余”首次就診于天津市兒童醫(yī)院口腔科?；颊咦杂孜窡帷⑸俸?，哭時(shí)有淚，2歲開(kāi)始乳牙萌出，除乳/恒牙萌出較晚，生長(zhǎng)發(fā)育未見(jiàn)明顯異常。家系調(diào)查：患者有一姐，16歲，無(wú)特殊表型，母親無(wú)異常孕產(chǎn)史，父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史及其他類似疾病史?；颊叱踉\查體：頭發(fā)、眉毛稀疏，呈色淺、干枯細(xì)軟發(fā)質(zhì)，全身皮膚干燥，眼周皮膚可見(jiàn)較多皺紋，伴色素沉著，其余面部發(fā)育、外觀未見(jiàn)特殊異常，指（趾）甲發(fā)育良好（圖1a）；口腔?？茩z查：頜面部牙弓正常無(wú)偏斜，腭弓正常無(wú)高拱。口腔內(nèi)可見(jiàn)53、63、55、65、75、85（圖2）。16、26、36、46初萌?；颊哂谖铱崎T診接受義齒修復(fù)治療（圖3），后定期復(fù)診于我科門診，檢查頜弓發(fā)育及義齒使用情況，并進(jìn)行適當(dāng)調(diào)改或更換義齒?；颊弑敬螐?fù)診查體情況大致同前，但發(fā)質(zhì)較前明顯改善，頭發(fā)色黑質(zhì)硬有光澤，營(yíng)養(yǎng)良好（圖1b）；口腔檢查見(jiàn)53、63、75仍存，23、15、25、45、16、26、36、46、27、47萌出，牙齦色形質(zhì)均正常，所有牙齒無(wú)齲齒，無(wú)松動(dòng)（圖4）。

圖1 患者面部觀

圖2 初診口內(nèi)觀

圖3 義齒修復(fù)后口內(nèi)觀

圖4 本次復(fù)診口內(nèi)觀

患者血常規(guī)、血生化等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常。7歲初診全口曲面斷層片可見(jiàn)53、63、55、65、75、85、16、26、36、46已萌 出，23、15、25、35、45、27、37、47牙胚發(fā)育，骨質(zhì)發(fā)育未見(jiàn)異常（圖5a）；本次復(fù)診查全口曲面斷層片見(jiàn)53、63、15、16、23、25、26、27、36、37、45、46、47萌出，75牙根吸收，35即將萌出，骨質(zhì)發(fā)育無(wú)異常（圖5b）。結(jié)合患者少汗、毛發(fā)稀疏、先天性牙缺失的臨床表現(xiàn)以及口腔影像學(xué)檢查結(jié)果，臨床考慮HED診斷可能，為進(jìn)一步明確診斷，在取得患者父母知情同意以及天津市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：L2022-08）后，我們對(duì)患者及其父母進(jìn)行遺傳學(xué)檢查—全外顯子組測(cè)序，結(jié)果顯示先證者位于X染色體上的EDA基因（NM_001399.5）第3號(hào)外顯子存在c.526G＞T半合子突變，該突變?yōu)闊o(wú)義突變，導(dǎo)致蛋白翻譯提前終止，縮短了216個(gè)氨基酸（p.Gly176*）。Sanger測(cè)序結(jié)果顯示先證者母親雜合攜帶該突變，父親不攜帶該突變，因此先證者的突變遺傳自其母親（圖6）。根據(jù)表型及遺傳學(xué)檢查結(jié)果可繪制先證者家系圖，見(jiàn)圖7。

圖5 全口曲面斷層片

圖6 先證者家系突變位點(diǎn)Sanger測(cè)序結(jié)果

圖7 先證者家系圖

二、討論

在既往文獻(xiàn)報(bào)道HED病例中，患者除發(fā)少、缺齒、少汗三聯(lián)征外，多有指（趾）甲營(yíng)養(yǎng)不良、特殊面容（如馬鞍鼻、唇外翻、面下1/3發(fā)育不良等）、反復(fù)發(fā)熱、皮膚濕疹史[1，4]等特點(diǎn)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為無(wú)汗、全口無(wú)牙[5]，甚至約30%患者會(huì)在4歲前死于高熱、肺部感染等并發(fā)癥[4，6]。本研究報(bào)道病例除三聯(lián)征外無(wú)上述異常，病情較輕且在隨診中發(fā)現(xiàn)其牙齒較前萌出增多，毛發(fā)營(yíng)養(yǎng)情況明顯改善。HED患者的表型差異可能是由基因突變類型、突變位點(diǎn)、表觀遺傳修飾、環(huán)境等因素協(xié)同作用引起，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

HED可由多種基因突變引起，如EDA、EDAR、EDARADD、TSPERA等基因，該病的遺傳方式包括常染色體顯性/隱性遺傳及X連鎖隱性遺傳。其中以EDA突變導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳HED（OMIM：305100）最為多見(jiàn)，占HED病例的半數(shù)以上[4]。EDA位于X染色體q12-q13.1，其編碼的外胚層發(fā)育不良蛋白A參與腫瘤壞死因子α信號(hào)通路以及核因子-κB途徑的激活，對(duì)外胚層指/趾甲、毛發(fā)、汗腺、牙齒等結(jié)構(gòu)的發(fā)育至關(guān)重要。本研究報(bào)道患者EDA基因上的c.526G＞T突變未收錄于人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)、ClinVar等基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，為新突變。依照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)制定的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[7]，致病性證據(jù)包括非常強(qiáng)致病證據(jù)（very strong evidence of pathogenicity,PVS1）：該突變?yōu)闊o(wú)義突變，使蛋白翻譯提前終止；中等致病證據(jù)2（moderate evidence 2 of pathogenicity,PM2）：該變異為新突變，在千人數(shù)據(jù)庫(kù)、外顯子組測(cè)序計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)以及外顯子組整合數(shù)據(jù)庫(kù)的正常對(duì)照人群中均未發(fā)現(xiàn)；支持致病證據(jù)4（supporting evidence 4 of pathogenicity,PP4）：先證者表型高度符合HED疾病表現(xiàn)。符合“1個(gè)非常強(qiáng)（PVS1）和1個(gè)中等（PM2）和1個(gè)支持（PP4）證據(jù)”，因此該突變可判定為致病突變。根據(jù)《關(guān)于遺傳基因檢測(cè)中基因變異臨床意義分級(jí)的建議》[8]該突變臨床意義分級(jí)為1級(jí)，即可解釋臨床信息或極具臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述，結(jié)合患者6年隨診的典型臨床表型、影像學(xué)檢查以及遺傳學(xué)檢查結(jié)果，可明確診斷為X連鎖HED。EDA基因c.526G＞T突變?yōu)樾峦蛔?，且患者表型較既往報(bào)道病例輕，為表型差異及基因型-表型相關(guān)性研究提供一定參考，同時(shí)擴(kuò)展了基因突變譜，為該病遺傳咨詢與產(chǎn)前基因診斷提供依據(jù)。