肉瘤樣肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床診治策略

0 引言

肉瘤樣肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(sarcomatoid intrahepatic cholangiocarcinoma,SiCCA)是一種由混雜的惡性膽管細(xì)胞來(lái)源的上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞組成的惡性腫瘤,肉瘤樣成分來(lái)源于普通肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞間變性脫分化,導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生紡錘形改變,SiCCA的梭形細(xì)胞成分不是真正的肉瘤,而是肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞的肉瘤樣改變,3.9%-9.4%肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和4.5%肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)存在肉瘤樣轉(zhuǎn)化,膽管細(xì)胞癌(cholangiocellular carcinoma,CCC)中肉瘤樣變發(fā)生率為5%

.SiCCA臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、腹痛為主,既往有慢性病毒性肝炎(乙肝或丙肝)、肝硬化、膽囊切除病史高于CCC,SiCCA和iCCA臨床表現(xiàn)、血清學(xué)或影像學(xué)檢查無(wú)明顯差異,只有通過(guò)免疫組化染色的組織病理學(xué)檢查才能準(zhǔn)確診斷,早期診斷困難,惡性程度極高,大多數(shù)SiCCA確診時(shí)腫瘤已發(fā)生肝內(nèi)擴(kuò)散,侵犯鄰近器官或轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官,手術(shù)切除率低,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高,患者預(yù)后較CCC更差

.由于SiCCA發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和影像學(xué)檢查無(wú)特異性,最終確診只能通過(guò)病理和免疫組化分析,因此只有早期診斷、手術(shù)治療、術(shù)后以化療為主的綜合治療,才能提高SiCCA患者長(zhǎng)期生存,為提高臨床醫(yī)師對(duì)SiCCA的認(rèn)識(shí),減少漏誤診,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),探討SiCCA的臨床診斷與治療策略.

在社會(huì)主義核心價(jià)值體系的視角下解讀方志敏精神，首先要明確方志敏精神的基本內(nèi)涵。以“愛(ài)國(guó)、清貧、創(chuàng)造、奉獻(xiàn)”為主體的方志敏精神，因其產(chǎn)生的特殊背景，故必然有其獨(dú)特魅力。當(dāng)年革命走到低谷時(shí)，共產(chǎn)黨是怎樣起死回生的？怎樣把握形勢(shì)、凝聚力量、制定策略？這與革命者不畏曲折、果敢堅(jiān)定的毅力；頭腦清醒、艱苦創(chuàng)業(yè)、務(wù)實(shí)求新、團(tuán)結(jié)群眾的工作作風(fēng)是分不開(kāi)的。具體說(shuō)來(lái)，可理解成以下幾個(gè)方面：

1 臨床特點(diǎn)

SiCCA患者年齡37歲-87歲(中位年齡61.5歲),男性69.6%,女性30.4%,腫瘤平均大小8.0 cm (2 cm -22 cm),肝左葉腫瘤占61.9%,右葉占33.3%,肝門(mén)占4.8%,單個(gè)腫瘤為78.3%,多發(fā)腫瘤為21.7%;腹痛、黃疸和發(fā)熱是SiCCA患者最常見(jiàn)的臨床癥狀,71.4%有腹痛,57.1%存在體重減輕,30.8%出現(xiàn)黃疸,15.4%伴有發(fā)熱,14.3%出現(xiàn)背痛,28.6%患者腹部觸及腫塊

.SiCCA患者38.5%伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石,14.8%患者丙型肝炎抗體陽(yáng)性和7.4%患者乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性,3.7%存在肝硬化,伴有慢性病毒性肝炎(乙肝或丙肝)或肝硬化、膽囊切除病史的SiCCA患者高于CCC患者

.肝內(nèi)膽管結(jié)石和反復(fù)膽管感染是具有肉瘤樣和巨細(xì)胞瘤樣特征的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素

.與iCCA相比,SiCCA臨床表現(xiàn)、血腫瘤標(biāo)記物或影像學(xué)檢查結(jié)果無(wú)特異性,準(zhǔn)確診斷只有通過(guò)免疫組化染色的組織病理學(xué),SiCCA早期診斷困難,具有侵襲性,易侵及鄰近臟器和發(fā)生轉(zhuǎn)移

.SiCCA患者中位總生存期(overall survival,OS)顯著低于非肉瘤樣肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者(11.9 mo

18.8 mo,

＜0.01),SiCCA患者1、3、5年OS分別為47.5%、5%、2.5%,1、3、5年無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)分別為20%、2.5%和2.5%,顯著低于非肉瘤樣肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者1、3、5年OS(66.9%、23.75%、10%)和PFS(49.4%、19.4%、7.5%,

＜0.01)

.SiCCA惡性程度高于iCCA,預(yù)后更差,早期診斷和手術(shù)治療是改善SiCCA患者預(yù)后的關(guān)鍵.

高校中涉及專業(yè)性強(qiáng)的校園特色活動(dòng)缺乏專業(yè)教師的指導(dǎo)?，F(xiàn)階段，高校絕大多數(shù)文體活動(dòng)都是由一些社團(tuán)承辦，而高校的社團(tuán)組織龐大，高校很難為每個(gè)社團(tuán)都配備指導(dǎo)教師，社團(tuán)學(xué)生的流動(dòng)性和開(kāi)展活動(dòng)的隨意性很強(qiáng)，這就導(dǎo)致有的文體活動(dòng)水平和層次不高，難以從本質(zhì)上難得到提升。

2 病機(jī)

肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞的肉瘤樣改變是上皮來(lái)源的原發(fā)癌細(xì)胞肉瘤樣反分化或去分化結(jié)果,與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)或化生轉(zhuǎn)化密切相關(guān),EMT是上皮表型通過(guò)生化改變轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型的生物學(xué)過(guò)程,是肉瘤樣改變的重要機(jī)制,包括癌細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)、侵襲性增強(qiáng)、對(duì)凋亡的抗性增強(qiáng)、細(xì)胞外基質(zhì)成分的生成增加

.另外肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中多能干細(xì)胞向不同方向癌或肉瘤的雙相分化,從癌細(xì)胞中獲得具有多能分化潛能的肉瘤樣再分化癌細(xì)胞,與SiCCA發(fā)生密切相關(guān)

.Seol等

利用DNA芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)膽管癌肉瘤轉(zhuǎn)分化相關(guān)的表達(dá)基因,包括

、

和甲基化沉默基因(如

、

、

和

),在具有典型肉瘤表型的膽管癌細(xì)胞株SCK中表達(dá)升高,提示具有肉瘤樣改變的膽管癌細(xì)胞具有高度侵襲性,DNA去甲基化不僅參與了膽管癌肉瘤樣脫分化進(jìn)程,而且參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移.肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK存在p53基因的缺失突變,

/

、

mRNA表達(dá)水平降低,

基因的表達(dá)下降幅度最大(-22.2倍),細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)基因包括

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

表達(dá)下降,而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物vimentin表達(dá)增加,編碼粘附分子的基因包括

、

、

、

、

、

和

表達(dá)上調(diào),與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)相關(guān)的基因(如

、

、

)表達(dá)增加,這些基因均參與了膽管癌細(xì)胞的肉瘤樣改變或腫瘤進(jìn)展.

、

、

、

、

、

和

mRNA在肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中優(yōu)先表達(dá),

、

、

、

、

、

和

mRNA在普通膽管癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá),而在肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中表達(dá)較弱,其中

和

mRNA表達(dá)隨膽管癌細(xì)胞分化異常程度的降低而降低.

、

、

、

分別在分化良好、中等、差、肉瘤的膽管癌組織中表達(dá),其中

和

表達(dá)隨腫瘤分化異常程度的增加而增加,而S100P和GPX1則隨腫瘤分化異常程度的降低而降低,提示膽管癌細(xì)胞中這些基因表達(dá)異常參與了膽管癌細(xì)胞異常分化導(dǎo)致肉瘤樣變

.Nakajima等

研究發(fā)現(xiàn)膽管癌中肉瘤樣改變的發(fā)生率約為5%,腫瘤組織中與EMT相關(guān)的蛋白

和

表達(dá)上調(diào),甲基化沉默蛋白

、

、

和

在膽管癌肉瘤樣轉(zhuǎn)分化過(guò)程中表達(dá)恢復(fù).與普通膽管癌細(xì)胞相比,

、

、

、

和

基因在肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中表達(dá)下調(diào),與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因(

、

、

和

)表達(dá)上調(diào)

.甲基化沉默基因包括

、

、血紅素氧合酶1(heme oxygenase 1,HO-1)和

僅在肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中過(guò)表達(dá),Vimentin和TWIST1表達(dá)隨腫瘤去分化而增加,由于

、

和

是腫瘤甲基化沉默基因,表明DNA去甲基化參與了膽管癌細(xì)胞去分化

.HO-1僅在肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中過(guò)表達(dá),TWIST1在SCK細(xì)胞中過(guò)表達(dá),LCN2僅在SCK細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),EFNA1表達(dá)隨著腫瘤去分化而降低,表明這些蛋白表達(dá)變化參與膽管癌細(xì)胞分化和細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,參與癌細(xì)胞肉瘤樣變

.Lee等

研究發(fā)現(xiàn)肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK很少表達(dá)膜聯(lián)蛋白A8(Annexin8,ANXA8) 和 局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)蛋白,隨著F-肌動(dòng)蛋白的交互增加和肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維的形成,出現(xiàn)大量的絲狀偽足.異位過(guò)表達(dá)ANXA8能夠逆轉(zhuǎn)肉瘤樣膽管癌細(xì)胞的形態(tài)變化和分子事件,EGF介導(dǎo)的叉頭盒蛋白O4(forkhead box O4,FOXO4)參與ANXA8表達(dá)的上游信號(hào)通路,ANXA8被EGF介導(dǎo)的FOXO4磷酸化轉(zhuǎn)錄下調(diào),與膽管癌腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān);肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK比其他膽管癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活,通路中效應(yīng)因子4EBP1和S6K1磷酸化被激活,參與EGF介導(dǎo)的膽管癌細(xì)胞EMT.Matak等

通過(guò)對(duì)手術(shù)切除SiCCA患者腫瘤組織細(xì)胞傳代培養(yǎng),選擇陽(yáng)性、陰性、陽(yáng)陰性混合表達(dá)角蛋白7(keratin-7,K-7)肉瘤樣膽管癌細(xì)胞亞克隆,以及甲醛固定或多聚甲醛固定的石蠟包埋腫瘤組織進(jìn)行核心活檢,收集具有明確形態(tài)特征的癌成分、肉瘤成分、移行區(qū)、轉(zhuǎn)移腫瘤的組織樣本提取總RNA,然后應(yīng)用功能注釋聚類分析肉瘤樣分化(和/或轉(zhuǎn)移)成分中差異表達(dá)基因,結(jié)果顯示細(xì)胞-細(xì)胞連接相關(guān)基因(

、

、

、

、

、

、

、

)和上皮分化相關(guān)基因(

、

、

、

、

、

、

、

)表達(dá)下調(diào),而與間質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)基因(

,

,

,

,

,

)、侵襲/遷移相關(guān)基因(

,

,

)、EMT相關(guān)基因(

,

,

,

)和干/自我更新基因(

,

,

)表達(dá)上調(diào);在K-7陰性表達(dá)的肉瘤樣膽管癌細(xì)胞中E-cadherin表達(dá)下調(diào),纖維連接蛋白(fibronectin)表達(dá)上調(diào),表明K-7陰性表達(dá)的肉瘤樣膽管癌細(xì)胞多處于間質(zhì)狀態(tài),SiCCA腫瘤內(nèi)異質(zhì)性發(fā)生與腫瘤細(xì)胞在有絲分裂期間發(fā)生隨機(jī)表型轉(zhuǎn)換導(dǎo)致建立涉及癌細(xì)胞群功能多樣化獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序有關(guān).

3.1 血腫瘤標(biāo)記物 血腫瘤標(biāo)記物包括糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)等在CCC時(shí)出現(xiàn)異常升高,SiCCA時(shí)CA19-9升高發(fā)生率為45.5%-51.8%,甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)升高為18.2%,CEA升高為9.1%,與CCC相比,無(wú)顯著性差異

.Ishikawa等

研究發(fā)現(xiàn)6.4% SiCCA患者血清AFP升高超過(guò)1000 ng/mL,提示SiCCA可能源于肝干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化.Lu等

研究發(fā)現(xiàn)10% SiCCA患者血AFP異常升高,但顯著低于HCC(11.8%

48%),高于iCCA (11.8%

0%),血清AFP不是無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival,RFS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,SiCCA患者CA19-9和CEA升高發(fā)生率顯著高于HCC(29.4%

0%,17.6%

0%),CA19-9升高發(fā)生率明顯低于iCCA(29.4%

60.0%),血AFP、CA19-9和CEA對(duì)SiCCA的診斷和預(yù)后價(jià)值有限.Kuwano等

報(bào)告1例SiCCA患者粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)異常升高,血清G-CSF和白細(xì)胞介素-6水平異常升高,血清AFP、維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)和CA19-9正常,血細(xì)菌和真菌培養(yǎng)陰性,提示血清G-CSF異常升高對(duì)SiCCA診斷有一定的參考價(jià)值.目前雖然用于HCC和CCC的腫瘤標(biāo)記物在診斷和鑒別診斷SiCCA特異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但AFP、CA19-9和CEA等異常升高仍具有重要參考價(jià)值,尤其一些特殊分子如G-CSF等異常變化能否成為SiCCA特異性標(biāo)記物,需要多中心、大樣本臨床實(shí)踐驗(yàn)證,相信隨著對(duì)SiCCA基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入,能夠發(fā)現(xiàn)特異性腫瘤標(biāo)記物用于SiCCA早期診斷與鑒別診斷.

3 診斷

3.4 鑒別診斷 SiCCA臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和血腫瘤標(biāo)志物無(wú)特殊,不易與HCC、iCCA等惡性腫瘤相鑒別,目前利用影像學(xué)、血清腫瘤標(biāo)志物和組織病理學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)行綜合分析,仍然是提高SiCCA診斷,降低誤診率的重要措施.

由于SiCCA是惡性程度極高的膽管惡性腫瘤,發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因子和多基因參與的復(fù)雜過(guò)程,目前研究發(fā)現(xiàn)一些基因通過(guò)調(diào)控EMT、DNA去甲基化等參與了SiCCA發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,但其確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究,明確SiCCA的關(guān)鍵調(diào)控基因,尋找SiCCA候選治療分子靶點(diǎn).

3.2 影像學(xué)檢查 B超是常用簡(jiǎn)便易行的檢查,肝臟肉瘤樣腫瘤中27.3%為低回聲、27.3%為高回聲、45.5%為混合回聲,肝臟超聲造影表現(xiàn)為動(dòng)脈期腫塊實(shí)性成分呈高增強(qiáng),門(mén)靜脈及延遲期呈低增強(qiáng),且腫塊內(nèi)均出現(xiàn)不規(guī)則囊性改變,與腫塊黏液基質(zhì)有關(guān)

.SiCCA增強(qiáng)CT檢查動(dòng)脈期45.5%腫瘤呈不規(guī)則邊緣強(qiáng)化、45.5%為周圍強(qiáng)化、9%為彌漫性不均勻強(qiáng)化,門(mén)脈期54.5%呈逐漸向心強(qiáng)化、27.3%為不規(guī)則邊緣強(qiáng)化、9%為外周不規(guī)則強(qiáng)化,增強(qiáng)MRI檢查27.3%腫瘤不均一強(qiáng)化,18.2%出現(xiàn)向心性逐漸強(qiáng)化,9%出現(xiàn)邊緣強(qiáng)化,27.3%彌散加權(quán)擴(kuò)散受限

.SiCCA腫瘤在超聲檢查表現(xiàn)為不均勻低回聲腫塊,CT平掃表現(xiàn)為低密度腫瘤,MRI檢查腫瘤在T1加權(quán)圖像為低信號(hào),T2加權(quán)圖像為高信號(hào),或者在T1和T2加權(quán)圖像均為混合信號(hào),呈馬賽克征,CT和MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描在動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期和靜脈晚期,腫瘤呈現(xiàn)外周增強(qiáng),從外周到中心呈進(jìn)行性增強(qiáng)模式,肝動(dòng)脈血管造影發(fā)現(xiàn)腫瘤具有乏血管低血供特征

.CT增強(qiáng)掃描上以逐漸向心增強(qiáng)為主,MRI檢查具有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的腫瘤和內(nèi)部混合信號(hào)強(qiáng)度是SiCCA重要影像學(xué)特征,SiCCA出現(xiàn)毗鄰膽管擴(kuò)張、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于HCC (52.9%

6.0%,47.1%

12.0%,41.2%

2.0%).腫瘤內(nèi)壞死和假囊的發(fā)生率顯著高于HCC(35.3%

8.0%,47.1%

12.0%),靶征發(fā)生率明顯低于HCC(11.8%

42.0%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

＜0.05);與iCCA相比,SiCCA在腫瘤數(shù)量、部位、大小、形態(tài)、信號(hào)強(qiáng)度及異質(zhì)性(T1WI、T2WI、DWI)、腫瘤邊界、毗鄰膽管擴(kuò)張、瘤內(nèi)壞死、動(dòng)脈期強(qiáng)化、動(dòng)脈期強(qiáng)化一致性、灌注異常、造影劑進(jìn)入和消退、肝包膜皺縮、靜脈瘤栓、強(qiáng)化模式、鑲嵌征、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)腫大等方面無(wú)顯著性差異.肝臟肉瘤樣腫瘤MRI表現(xiàn)為腫瘤體積大、異質(zhì)性明顯、出血、進(jìn)行性強(qiáng)化、假包膜、淋巴結(jié)腫大等影像學(xué)特點(diǎn),其中馬賽克征(52.9%)、假囊(47.1%)、腫瘤內(nèi)出血(35.3%)等影像學(xué)特征有助于肝肉瘤樣癌與HCC或iCCA鑒別診斷

.Seo等

應(yīng)用肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017版(liver imaging reporting and data system v2017,LI-RADS)回顧性分析MRI檢查原發(fā)性肝臟肉瘤樣腫瘤、HCC和iCCA影像學(xué)特點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)72.7%肝肉瘤樣腫瘤為L(zhǎng)R-M,歸類為L(zhǎng)R-4/5/5V的肝肉瘤樣腫瘤直徑(1.0 cm-4.2 cm,平均1.9 cm)顯著小于LR-M/MV(1.3 cm-20.6 cm,平均4.3 cm,

＜0.01).肝肉瘤樣腫瘤MRI影像學(xué)特征與HCC不同,而與iCCA相似,但靶樣外觀和包膜回縮出現(xiàn)特征高于iCCA(

＜0.01),肝肉瘤樣腫瘤在MRI上主要?dú)w類為L(zhǎng)R-M,歸類為L(zhǎng)R-4/5/5V均表現(xiàn)為非邊緣動(dòng)脈強(qiáng)化和消退模式,LR-4/5/5V中57.1%有包膜、28.6有馬賽克征,LR-M/MV診斷肝肉瘤樣腫瘤的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為81.8%、85.3%和83.7%.Wang等

研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT和MRI檢查腫瘤表現(xiàn)為多房囊腫、低血供和進(jìn)行性強(qiáng)化,MRI增強(qiáng)檢查T(mén)1加權(quán)圖像表現(xiàn)為蜂窩狀連續(xù)強(qiáng)化,周圍輕度短暫性肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化,鄰近近端膽管擴(kuò)張伴管壁強(qiáng)化,是SiCCA影像學(xué)特征,類似于非典型肝膿腫影像學(xué)特點(diǎn).Li等

回顧性分析發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查SiCCA誤診為HCC發(fā)生率為 72%,肝膿腫為12%,淋巴瘤為4%.

因此,CT和MRI目前仍是診斷SiCCA的主要影像學(xué)檢查方法,對(duì)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或/和MRI檢查動(dòng)脈期腫瘤表現(xiàn)為以環(huán)形、花環(huán)狀邊緣強(qiáng)化和以實(shí)性成分為主的團(tuán)塊狀不均勻強(qiáng)化,邊緣或?qū)嵭猿煞钟陂T(mén)靜脈期及實(shí)質(zhì)期呈持續(xù)性強(qiáng)化,實(shí)質(zhì)期延遲強(qiáng)化,腫瘤可見(jiàn)馬賽克征、假囊或腫瘤內(nèi)出血等為主,病灶強(qiáng)化方式與腫塊內(nèi)所含肉瘤樣癌和膽管細(xì)胞癌兩種成分所占比例不同而改變等影像學(xué)特點(diǎn)時(shí),應(yīng)考慮到SiCCA.

3.4.3 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌:多有肝內(nèi)膽管結(jié)石、乙肝或丙肝、血吸蟲(chóng)感染等病史,好發(fā)于肝左葉,臨床上患者常伴有黃疸、CA19-9、CEA等標(biāo)志物升高,CT平掃肝臟稍低密度腫塊,不規(guī)則分葉狀,腫瘤內(nèi)常見(jiàn)壞死囊變區(qū),增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤周邊明顯強(qiáng)化,密度高于周圍肝實(shí)質(zhì),門(mén)靜脈期或延遲期腫瘤向中心延遲強(qiáng)化、填充,但密度較周圍肝實(shí)質(zhì)低,肝門(mén)淋巴結(jié)腫大,增強(qiáng)MRI動(dòng)脈期腫塊環(huán)狀強(qiáng)化或不強(qiáng)化,或出現(xiàn)斷環(huán)征,門(mén)靜脈期及延遲期漸進(jìn)性強(qiáng)化.原發(fā)肝肉瘤樣CT或MRI檢查表現(xiàn)為腫瘤體積大,腫瘤中心出現(xiàn)不規(guī)則厚壁分隔囊變、延遲期腫瘤實(shí)質(zhì)出現(xiàn)等密度影像學(xué)征象,有助于兩者鑒別.腫瘤組織病理表現(xiàn)為分化不一的腺癌,核異型,管狀排列,常有豐富的間質(zhì)反應(yīng),間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生明顯,可見(jiàn)鈣化,腫瘤細(xì)胞CK7、CK19、Glypican-4表達(dá)陽(yáng)性

.

二是積極做好項(xiàng)目?jī)?chǔ)備工作。從全縣水資源配置的大局出發(fā)，做好“十三五”時(shí)期農(nóng)村供水項(xiàng)目?jī)?chǔ)備工作。特別是要從長(zhǎng)遠(yuǎn)出發(fā)，規(guī)劃農(nóng)村供水工程與引洮二期供水工程的并網(wǎng)銜接，及早組織勘察測(cè)量，編制可行性研究報(bào)告，繪制設(shè)計(jì)圖紙，為項(xiàng)目申報(bào)奠定基礎(chǔ)，力爭(zhēng)早日開(kāi)工建設(shè)。

雖然SiCCA臨床表現(xiàn)與iCCA無(wú)特殊差異,但在臨床工作中,明確肝臟占位病變性質(zhì)仍然需要依據(jù)臨床特點(diǎn)結(jié)合血腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)和組織病理檢查,仔細(xì)分析才能提高SiCCA臨床診斷.

3.4.1 肝細(xì)胞癌:既往有乙肝或丙肝、肝硬化病史,血AFP、PIVKA-Ⅱ升高,CT平掃常表現(xiàn)為肝內(nèi)稍低密度結(jié)節(jié)或腫塊,病灶可單發(fā)或多發(fā),常見(jiàn)門(mén)靜脈或肝靜脈癌栓,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病灶常明顯強(qiáng)化,門(mén)靜脈期造影劑消退,病灶較周圍肝實(shí)質(zhì)呈稍低密度,延遲期病灶密度較周圍肝實(shí)質(zhì)進(jìn)一步減低,呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)模式.與SiCCA相比,HCC強(qiáng)化過(guò)程無(wú)邊緣向中心填充的增強(qiáng)表現(xiàn)

.病理檢查可見(jiàn)典型的肝細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞,核仁突出,胞質(zhì)更嗜堿性,免疫組織化學(xué)顯示腫瘤細(xì)胞Hep Par1、Arg-1、AFP、GPC3 表達(dá)陽(yáng)性,而CK、EMA、CK19表達(dá)陰性

.

3.4.2 肉瘤樣肝細(xì)胞肝癌:有慢性乙或丙型病毒性肝炎、肝硬變、肝細(xì)胞癌經(jīng)皮射頻或乙醇局部消融治療或肝動(dòng)脈化療栓塞等治療病史,患者AFP大多數(shù)正常,僅9%大于500 ng/mL;CT和MRI平掃發(fā)現(xiàn)肝臟不規(guī)則低密度腫塊,內(nèi)有壞死及分隔,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫塊邊緣強(qiáng)化,門(mén)脈期及延遲期腫塊強(qiáng)化明顯,病灶內(nèi)部實(shí)性成分呈向心性不均勻強(qiáng)化;腫瘤組織病理檢查可見(jiàn)癌和肉瘤樣成分,腫瘤細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,細(xì)胞異型性明顯,核分裂易見(jiàn),缺乏真正的腺管結(jié)構(gòu),有血竇及毛細(xì)血管,無(wú)黏液分泌,產(chǎn)生膽汁,排列呈束狀或漩渦狀,兩種成分可見(jiàn)移行區(qū),腫瘤細(xì)胞HepPar1不同程度陽(yáng)性、Vimentin和CK19強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)

.

3.3 組織病理學(xué) SiCCA病理表現(xiàn)為多形性和多角形細(xì)胞的梭形特征,膽管癌細(xì)胞由不同分化程度的腺癌細(xì)胞組成,上皮成分為不同分化程度的膽管細(xì)胞癌及特征性表達(dá)CK19的梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞癌,間葉性成分為纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤以及上述不同間葉成分的組合.0.9% SiCCA出現(xiàn)類似肉瘤樣肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌的混合組織病理學(xué)表現(xiàn),由癌細(xì)胞衍生而來(lái)的多潛能性癌細(xì)胞的“肉瘤樣再生”可能是肉瘤樣膽管細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制之一,免疫化學(xué)染色顯示100% Vimentin表達(dá)陽(yáng)性、90.9% CK19表達(dá)陽(yáng)性,另外pCEA、CK(Pan)、CK7、CK18、CK19、S-100、CD68、α-SMA、Desmin和EMA表達(dá)陽(yáng)性,而肝細(xì)胞特異抗原(hepatocyte-specific antigen,HAS)、HepPar 1、AFP、CD117、CD56染色為陰性,Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為20%-60%

.SiCCA腫瘤細(xì)胞起源于上皮細(xì)胞,主要由梭形細(xì)胞、巨細(xì)胞和奇異細(xì)胞組成,通常具有惡性上皮性膽管細(xì)胞和肉瘤樣雙相成分以及混合表型區(qū),梭形細(xì)胞肉瘤樣成分排列成片狀或束狀,并與數(shù)量不等的多形性巨細(xì)胞混雜在一起,上皮性腫瘤標(biāo)志物(CK、Keratin、EMA)與間葉性腫瘤標(biāo)志物(Vimentin、SMA、CD68)同時(shí)呈陽(yáng)性表達(dá),中間性角蛋白(CAM5.2、CK8、CK18、CK19) 可呈陽(yáng)性表達(dá)

.膽管上皮腫瘤細(xì)胞在腫瘤發(fā)生的最后階段失去了限制,伴隨上皮特征的喪失和獲得運(yùn)動(dòng)行為,這些改變促進(jìn)了從上皮形態(tài)向間質(zhì)纖維母細(xì)胞(肉瘤樣)表型的轉(zhuǎn)變,肉瘤樣細(xì)胞被認(rèn)為是普通膽管癌細(xì)胞脫分化的結(jié)果,肉瘤樣腫瘤細(xì)胞比普通膽管癌細(xì)胞具有更高侵襲性

.膽管癌細(xì)胞在肉瘤樣轉(zhuǎn)化過(guò)程中,基因表達(dá)和表型發(fā)生了改變,免疫組化染色顯示腺癌成分中E-cadherin呈彌漫性膜表達(dá),圓形細(xì)胞中呈胞漿弱陽(yáng)性,β-catenin在腺癌成分中為弱陽(yáng)性表達(dá),圓形細(xì)胞中為陰性,提示E-cadherin和β-catenin膜性表達(dá)的缺失可能在破壞圓形細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)和侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用;圓形細(xì)胞膜CD44s表達(dá)增加,比腺癌細(xì)胞表達(dá)更強(qiáng),表明CD44s異常過(guò)表達(dá)參與了肉瘤樣膽管癌細(xì)胞的淋巴管浸潤(rùn),具有圓形細(xì)胞表型的SiCCA是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的一種侵襲性變異,細(xì)胞膜上E-cadherin和β-catenin表達(dá)減少或缺失以及圓形細(xì)胞中CD44s表達(dá)上調(diào)與淋巴血管高滲透性有關(guān)

.電鏡下SiCCA腫瘤細(xì)胞中存在基底膜和微絨毛,可見(jiàn)絲蛋白,細(xì)胞內(nèi)間質(zhì)較少,肉瘤樣細(xì)胞間有橋粒連接,胞質(zhì)內(nèi)有前黑色素顆粒等上皮細(xì)胞的超微形態(tài)特征,并可見(jiàn)兩種成分的移行狀態(tài)

.惡性上皮性膽管細(xì)胞和肉瘤樣雙相成分同時(shí)存在,上皮性腫瘤標(biāo)志物與間葉性腫瘤標(biāo)志物共同陽(yáng)性表達(dá),肉瘤樣細(xì)胞間存在橋粒連接,是SiCCA病理學(xué)特征性表現(xiàn),亦是目前診斷SiCCA的金標(biāo)準(zhǔn).

3.4.4 混合型肝癌:乙肝或丙肝感染率及肝硬化發(fā)生率為15%,CT平掃不規(guī)則低密度腫塊,增強(qiáng)動(dòng)脈期腫塊呈結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀強(qiáng)化,門(mén)脈期和延遲期逐漸延向腫瘤內(nèi)部,腫瘤中央壞死區(qū)始終無(wú)強(qiáng)化,在不同的增強(qiáng)時(shí)相中,同一腫瘤內(nèi)不同腫瘤成分表現(xiàn)為“此起彼伏”強(qiáng)化模式,MRI表現(xiàn)為病灶部分區(qū)域動(dòng)脈期強(qiáng)化,門(mén)靜脈期和/或延遲期廓清,部分區(qū)域延遲強(qiáng)化.腫瘤組織病理表現(xiàn)為單一腫瘤內(nèi)有肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌兩種組織形態(tài),存在不同程度的移行區(qū),免疫組化染色顯示肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞Glypcian-3陽(yáng)性和/或HAS陽(yáng)性,膽管細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞CK7陽(yáng)性和/或CK19陽(yáng)性

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《甄嬛傳》中的女人們主動(dòng)放棄了作為獨(dú)立個(gè)體的尊嚴(yán)，在至高無(wú)上的皇權(quán)面前降格為奴為婢。她們和皇帝之間沒(méi)有所謂的純真愛(ài)情，她們不惜犧牲親情、愛(ài)情、友情，絞盡腦汁“以色侍君”來(lái)?yè)Q取榮華富貴。可以說(shuō)，一進(jìn)宮門(mén)她們就注定了兩種殊途同歸的命運(yùn)結(jié)局：一種是成功的不幸者，如華妃、宜修皇后、甄嬛等，雖然身處高位但是內(nèi)心凄苦、代價(jià)慘重；另一種就是失敗的不幸者，如余氏、祺貴人、安陵容等，最后是“機(jī)關(guān)算盡太聰明，反誤了卿卿性命”。

第三，制度準(zhǔn)備。要改革取水許可制度，建立健全水權(quán)產(chǎn)權(quán)制度、水權(quán)交易制度、水權(quán)保護(hù)制度、水資源用途管制制度、水市場(chǎng)監(jiān)管制度和社會(huì)監(jiān)督制度等。首先要開(kāi)展水法規(guī)的制定修訂工作，尤其要修訂水法和460號(hào)令，并鼓勵(lì)地方開(kāi)展水法規(guī)制定修訂工作，為水權(quán)制度建設(shè)保駕護(hù)航。

由于SiCCA發(fā)病率低,發(fā)病原因與CCC相似,臨床表現(xiàn)與HCC或iCCA相似,血清學(xué)無(wú)特異性腫瘤標(biāo)志物,影像學(xué)檢查缺乏特異性表現(xiàn),確診需依靠病理及免疫組化檢查,導(dǎo)致對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,易發(fā)生誤診.因此,對(duì)于肝內(nèi)占位病變患者臨床出現(xiàn)腹痛、非感染因素引起的難以控制的發(fā)熱,血腫瘤標(biāo)志物升高(AFP、CEA、CA19-9等),MRI表現(xiàn)為腫塊體積大、進(jìn)行性強(qiáng)化、不均勻信號(hào)及強(qiáng)化、假包膜、瘤內(nèi)出血、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)腫大,應(yīng)高度懷疑SiCCA,需要結(jié)合組織病理學(xué)檢查明確診斷.

3.4.6 肝膿腫:既往有肝膽管結(jié)石、糖尿病等病史,臨床常有肝區(qū)疼痛、畏寒、發(fā)熱、乏力等表現(xiàn),血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和降鈣素原升高,血AFP、PIVKA-Ⅱ、CA9-9、CEA等腫瘤標(biāo)記物正常,CT或MRI檢查平掃病變呈多房囊性,囊內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)條索狀分隔,囊壁厚薄不一,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病變囊內(nèi)分隔及囊壁一過(guò)性輕度強(qiáng)化,病灶邊緣見(jiàn)環(huán)狀稍低密度影,呈“雙環(huán)征”,門(mén)脈期、延遲期病變出現(xiàn)“蜂窩征”、“花瓣征”、“簇形征”、“持續(xù)強(qiáng)化征”、“病灶縮小征”以及“積氣征”等表現(xiàn)

.

3.4.5 肝臟血管肉瘤:患者既往有殺蟲(chóng)劑等致癌物接觸史,多見(jiàn)于50-70歲,男女比例為3:1,臨床有肝區(qū)隱痛、低熱、乏力等表現(xiàn),血AFP、CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物正常,CT和MRI平掃發(fā)現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)肝臟低密度腫塊,動(dòng)脈期腫塊周邊和/或中心欠規(guī)則斑片狀強(qiáng)化,門(mén)靜脈及延遲期呈不完全性充填式強(qiáng)化,且強(qiáng)化程度稍減低,延遲期腫塊實(shí)性部分呈等密度,邊界不清.腫瘤組織病理有許多增生的血管,腫瘤細(xì)胞呈梭形或多形性,核異型性明顯,沿血管分布,腫瘤細(xì)胞呈梭形或多角形,異型性大,沿肝竇生長(zhǎng)肝細(xì)胞萎縮或消失,但血管肉瘤中可見(jiàn)相互連接的鹿角樣血管結(jié)構(gòu)及單細(xì)胞圍成的管腔和紅細(xì)胞,血管內(nèi)皮免疫標(biāo)志物,如CD31、CD34及FⅧRAg表達(dá)陽(yáng)性,但HAS、AFP、CK表達(dá)陰性

.

4 治療

SiCCA惡性程度高,極易發(fā)生肝內(nèi)或其它臟器轉(zhuǎn)移,易侵犯臨近臟器,手術(shù)切除率低,且術(shù)后短期內(nèi)易復(fù)發(fā),如何提高SiCCA治療效果,降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,延長(zhǎng)患者生存期,是目前SiCCA治療面臨的關(guān)鍵問(wèn)題.

4.1 手術(shù) 手術(shù)切除仍然是SiCCA首選治療方法,手術(shù)切除患者平均生存為11 mo,未手術(shù)者僅為3 mo(iCCA為8 mo),手術(shù)治療的患者生存期優(yōu)于非手術(shù)治療,但患者預(yù)后較CCC差

.目前尚無(wú)成熟的治療方法能顯著延長(zhǎng)術(shù)后SiCCA患者生存期,術(shù)后高的復(fù)發(fā)率導(dǎo)致患者預(yù)后差

.糖尿病、膽管結(jié)石、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、不完全腫瘤包膜、微血管侵犯、肉眼血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)肉瘤樣亞型與SiCCA患者術(shù)后高的腫瘤復(fù)發(fā)率密切相關(guān)(

＜0.05),其中糖尿病、微血管侵犯、肉眼血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)類肉瘤亞型是影響SiCCA患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

.Kim等

報(bào)告1例手術(shù)治療左肝伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞肉瘤樣SiCCA,術(shù)后病理檢查提示腫瘤內(nèi)有癌性和肉瘤性兩種不同成分,肉瘤部分Vimentin陽(yáng)性,CK19陰性,hepar-1和AFP均為陰性,破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68陽(yáng)性(PG-M1),提示破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞不是上皮細(xì)胞來(lái)源,而是單核細(xì)胞/組織細(xì)胞來(lái)源的具有破骨樣巨細(xì)胞肉瘤樣SiCCA,早期發(fā)現(xiàn)和根治性手術(shù)切除是改善患者預(yù)后的唯一機(jī)會(huì),術(shù)后6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā).Wang等

報(bào)告1例類似于肝膿腫的SiCCA患者,術(shù)前AFP為66.91 ng/mL,余CA19-9、CEA、CA125正常,增強(qiáng)CT和MR檢查腫瘤表現(xiàn)為多房囊腫、低血供和進(jìn)行性強(qiáng)化的影像學(xué)特征,T1加權(quán)圖像可見(jiàn)蜂窩狀連續(xù)強(qiáng)化,周圍輕度短暫性肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化,鄰近近端膽管擴(kuò)張伴管壁強(qiáng)化,類似于非典型肝膿腫影像特點(diǎn),術(shù)后病理表現(xiàn)為腫瘤由腺癌成分和肉瘤成分組成,免疫組化檢查顯示CD34、CK19、細(xì)胞角蛋白AE1/AE3陽(yáng)性,CA19-9、AFP、HMBE-1、G3、TG、TTF1、CK5/6陰性,由于未進(jìn)行化療等治療,患者于術(shù)后2.5 mo死于多臟器功能衰竭.51.8% SiCCA患者在診斷時(shí)腫瘤已侵犯鄰近器官或轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官,40%患者生存率僅為6 mo,未手術(shù)治療患者平均生存時(shí)間1.9 mo(0 mo-3.8 mo),手術(shù)治療患者為11.3 mo(1.1 mo-48 mo)

.Kaibori等

回顧分析16例SiCCA患者,7例未接受手術(shù)治療患者于確診后5個(gè)月內(nèi)死亡,9例接受肝臟腫瘤切除患者術(shù)后5例生存7 mo以上,提示手術(shù)治療的患者生存率明顯高于未手術(shù)者.因此對(duì)于明確診斷為SiCCA患者,手術(shù)治療是改善患者預(yù)后至關(guān)重要的治療方法.

4.2.化療 目前SiCCA尚無(wú)公認(rèn)的化療方案,用于CCC治療的化療方案(如GP、GS或GEMOX等)治療SiCCA有一定的治療效果,未化療僅接受保守治療的SiCCA患者3周內(nèi)死亡(17 d±3.2 d,中位為17.7 d),而接受化療患者生存期明顯長(zhǎng)于單純保守治療患者(67.2 d±53.4 d,中位為47 d,

＜0.05)

.Malhotra等

報(bào)告1例手術(shù)治療SiCCA患者,術(shù)后5周增強(qiáng)CT掃描證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā),伴有多發(fā)腹膜和肝轉(zhuǎn)移,患者開(kāi)始接受吉西他濱(第1天和第8天1000 mg/m

)和順鉑(第1天60 mg/m

)化療,為期21 d,共接受6個(gè)周期的化療,增強(qiáng)CT證實(shí)部分緩解(partial response,PR),臨床隨訪10 mo病情進(jìn)一步惡化,再次用相同劑量的吉西他濱和順鉑化療,增強(qiáng)CT顯示部分反應(yīng),生存29 mo,表明吉西他濱/順鉑聯(lián)合輔助化療對(duì)術(shù)后SiCCA患者具有潛在益處.筆者1例SiCCA侵犯升結(jié)腸行右肝腫瘤聯(lián)合膽囊、升結(jié)腸切除,術(shù)后1 mo出現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移,應(yīng)用肝動(dòng)脈栓塞化療3次,聯(lián)合GS方案(吉西他濱+替吉奧)、安羅替尼和替雷利珠單抗(PD-1抑制劑)進(jìn)行綜合治療,目前肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤處于PR狀態(tài),已生存5 mo,仍在隨訪之中.由于SiCCA具有高的生物惡性潛能,術(shù)后應(yīng)以化療為主的綜合治療,是降低SiCCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率,改善患者生活質(zhì)量,提高患者生存期的主要治療措施.

在巖體出露較好的位置取3件人工重砂樣品，經(jīng)鑒定，均出土大量金剛石指示礦物，即鉻鐵礦和鉻透輝石(表4)。鉻鐵礦鏡下特征為黑色，棱角—次棱角塊狀及半自形八面體為主，次渾圓粒狀少，微透明，瀝青光澤，高硬度，粒徑0.03～0.65mm。透輝石類鏡下特征為翠綠色，棱角—次棱角塊狀，透明，玻璃光澤，高硬度，粒徑0.10～0.60mm。

4.3 分子靶向藥物 肉瘤樣膽管癌細(xì)胞是普通膽管癌細(xì)胞脫分化的結(jié)果,在膽管癌細(xì)胞肉瘤樣轉(zhuǎn)化過(guò)程中,許多基因表達(dá)和表型發(fā)生異常改變發(fā)揮了重要的生物學(xué)作用.HO-1僅在低分化肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK中過(guò)表達(dá),TWIST1在低分化膽管癌細(xì)胞和SCK細(xì)胞中過(guò)表達(dá),LCN2僅在SCK細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),而EFNA1的表達(dá)隨著腫瘤去分化而降低,表明這些蛋白表達(dá)變化參與膽管癌細(xì)胞分化和細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,SCK細(xì)胞間質(zhì)抗原Vimentin和轉(zhuǎn)錄因子TWIST1在腫瘤去分化過(guò)程中表達(dá)上調(diào),這些蛋白過(guò)表達(dá)參與SCK細(xì)胞的細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,表明這些基因可以作為SiCCA靶向藥物治療的候選分子靶點(diǎn)

.Hong等

研究發(fā)現(xiàn)SCK細(xì)胞中AKT/mTOR信號(hào)通路相關(guān)分子[p-AKT(S473),p-mTOR(S2448)]表達(dá)上調(diào),AKT、mTOR、S6K1和4EBP1高度磷酸化,mTORC1下游的S6 K1和4EBP1僅在SCK細(xì)胞中被高度磷酸化,雷帕霉素作為一個(gè)mTOR信號(hào)通路抑制劑,有效干擾mTORC1和mTORC2裝配,能夠快速阻斷mTORC1激酶活性和下游分子(S6k1、4EBP1)的磷酸化,雷帕霉素通過(guò)破壞mTORC2在SCK細(xì)胞中裝配而降低p-STAT3(S727)水平.在雷帕霉素(100 ng/mL)作用下,SCK細(xì)胞的侵襲能力顯著降低(88%),表明雷帕霉素顯著抑制肉瘤樣膽管癌細(xì)胞SCK的遷移、侵襲;長(zhǎng)期應(yīng)用雷帕霉素可以破壞SCK細(xì)胞mTORC2組裝,并減少Ser 727位點(diǎn)STAT3磷酸化,雷帕霉素可以降低SCK細(xì)胞MMP2、Twist1 mRNA和蛋白水平,抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,提示雷帕霉素抑制肉瘤樣膽管癌細(xì)胞的遷移和侵襲,與雷帕霉素通過(guò)阻斷mTORC2組裝抑制STAT3在Ser727位點(diǎn)的磷酸化有關(guān),從而通過(guò)降低MMP2和Twist1的表達(dá)抑制肉瘤樣膽管癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力,MMP2和Twist1在腫瘤轉(zhuǎn)移和促進(jìn)EMT中發(fā)揮關(guān)鍵作用.雷帕霉素能夠顯著抑制肉瘤樣膽管細(xì)胞癌裸鼠腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量和腹膜播散轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)荷瘤裸鼠生存期,表明雷帕霉素通過(guò)抑制AKT/mTOR上調(diào)的信號(hào)通路治療類肉瘤樣膽管細(xì)胞癌,是一種潛在的分子靶向治療藥物.Younger等

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤蛋白2 (neurofibromin 2,Nf2)的功能缺失與突變的RAS相互作用,在不依賴于Trp53狀態(tài)的情況下啟動(dòng)iCCA腫瘤形成,RAS突變細(xì)胞并不嚴(yán)格依賴Trp53缺失啟動(dòng)iCCA;通過(guò)CRISPR-spCas9基因編輯技術(shù)使Trp53和Nf2基因共缺失,導(dǎo)致小鼠侵襲性和低分化肉瘤樣iCCA形成,腫瘤具有肉瘤樣表現(xiàn),癌細(xì)胞為紡錘狀形態(tài),分散在整個(gè)肝臟,腫瘤生長(zhǎng)迅速,由Wnt-PI3K信號(hào)失調(diào)驅(qū)動(dòng),當(dāng)Trp53和Nf2基因共缺失時(shí),絲氨酸-473位點(diǎn)磷酸化的AKT比例顯著增加,pAKT和Wnt活性增加抑制膽管癌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)SiCCA發(fā)展;應(yīng)用Wnt抑制劑LGK974或PI3K抑制劑pictilisib,可阻止PIP2向PIP3轉(zhuǎn)化,降低AKT磷酸化,顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期,但兩種抑制劑聯(lián)合應(yīng)用中位生存期(24.5 d)顯著高于單獨(dú)應(yīng)用(21 d、22.5 d),但兩種抑制劑之間中位生存期無(wú)顯著性差異,Wnt和PI3K抑制劑為SiCCA治療提供了一種極具潛力的分子靶向藥物治療方法.

5 結(jié)論

由于臨床表現(xiàn)、血清腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查不能區(qū)分SiCCA、iCCA或肉瘤樣肝細(xì)胞癌等惡性腫瘤診斷,腫瘤組織病理檢查是明確診斷、制定治療方案和預(yù)測(cè)預(yù)后的關(guān)鍵.腫瘤大小、血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者免疫狀況等是影響SiCCA患者預(yù)后的重要因素.雖然SiCCA目前治療方法較少,療效差,但手術(shù)切除仍然是首選的治療方法,對(duì)于無(wú)法手術(shù)患者通過(guò)輔助化療可以提高生存率,分子靶向藥物和以PD-1/PD-L1為主的免疫治療仍處于臨床探索階段,尚未有多中心、大樣本的臨床報(bào)道,相信隨著對(duì)SiCCA認(rèn)識(shí)和基礎(chǔ)研究的不斷深入,進(jìn)行多中心、前瞻性的臨床研究,進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制,探索早期診斷方法和以手術(shù)為主的綜合治療方案,才能顯著提高SiCCA患者生存期,改善患者的預(yù)后.

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