心臟代謝指數(shù)與代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)性分析

武云霞， 李程亮， 李曉磊， 羅釗曉， 任天順

1 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 a.全科醫(yī)學(xué)科， b.普通外科， 西安 710000；2 西安醫(yī)學(xué)院 研究生院， 西安 710000

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD)與代謝紊亂、肥胖、2型糖尿病密切相關(guān)，是多系統(tǒng)代謝功能障礙在肝臟的表現(xiàn)，其患病率高達25%。MAFLD可由肝脂肪變最終進展為肝細(xì)胞癌，給人類健康造成了極大地威脅[1]。因此，以簡單有效的方式早期識別和診斷MAFLD，對于預(yù)防和延緩MAFLD的進展及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。心臟代謝指數(shù)(cardiometabolic index，CMI)是一種反映內(nèi)臟脂肪分布和功能障礙的新型指標(biāo)，由甘油三酯(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比值與腰高比(WHtR)乘積所得，CMI所包含指標(biāo)是代謝綜合征的中心組成部分，研究指出代謝綜合征與MAFLD密切相關(guān)[2]。因此，CMI與MAFLD之間可能存在一定聯(lián)系。已有研究[3-4]表明CMI與糖尿病、各種心血管危險因素相關(guān)，證明了其在篩查代謝性疾病中的實用性，但缺乏在一般人群中與MAFLD的相關(guān)性研究。本研究旨在探討CMI與MAFLD的相關(guān)性，為臨床工作者早期識別及預(yù)防MAFLD提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2020年12月西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的736例住院患者，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩查后，480例受試者(MAFLD者202例，非MAFLD者278例)被納入研究。MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[5]，根據(jù)瞬時彈性成像技術(shù)(FibroScan)檢測受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)診斷MAFLD。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡：18～80歲；(2)FibroScan檢測、實驗室資料完整并能按要求完善基本信息及人體測量學(xué)指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在急、慢性感染者；(2)合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、惡性腫瘤或血液疾病；(3)口服降脂藥和糖皮質(zhì)激素等；(4)因藥物、酒精、自身免疫等其他因素導(dǎo)致肝、腎功能損害者；(5)甲狀腺功能亢進或減退。

1.4 研究資料采集 采用標(biāo)準(zhǔn)化流程詢問受試者性別、年齡、吸煙、飲酒、既往史等基本信息，測量身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，并通過住院部電子數(shù)據(jù)庫獲取ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HDL-C、總膽汁酸(TBA)、總膽固醇(TC)、脂蛋白a[LP(a)]、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、Alb、WBC、NE、PLT等實驗室指標(biāo)。收集FibroScan檢測的CAP及肝臟硬度(liver stiffness measurement，LSM)指標(biāo)?；谏鲜鲋笜?biāo)分別計算出BMI、CMI(TG/HDL-C×WHtR)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 MAFLD組CMI、CAP、LSM、體質(zhì)量、WC、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、GGT、UA、FBG水平均顯著高于非MAFLD組，而HDL-C水平顯著低于非MAFLD組(P值均<0.01)(表1)。

2.2 MAFLD受試者不同CMI水平與CAP、LSM的關(guān)系

根據(jù)CMI四分位數(shù)水平分組，比較不同CMI(Q1：<0.40；Q2：0.40～0.60；Q3：0.60～0.92；Q4：>0.92)分組中CAP(輕度：240～265 dB/m；中度：265～295 dB/m；重度≥295 dB/m)和LSM(低風(fēng)險：<7.3 kPa；高風(fēng)險：≥7.3 kPa)的分布情況。不同CMI四分位水平分組中CAP程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.220，P=0.002)；LSM差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.422，P=0.331)，隨著CMI水平的增高，CAP、LSM所占比呈增高趨勢(表2)。

2.3 不同CMI水平MAFLD發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析 以Q1組為參考，未做任何調(diào)整時(模型1)，Q2、Q3、Q4組MAFLD發(fā)生風(fēng)險的OR值分別為2.953、5.260、12.739，且P值均<0.01；在校正體質(zhì)量、WC、BMI、BP條件下(模型2)，Q2、Q3、Q4組MAFLD發(fā)生風(fēng)險的OR值及95%CI分別為1.804(0.902～3.608)、2.468(1.237～4.921)、4.725(2.295～9.730)；進一步調(diào)整HDL-C、FBG、ALT、AST、GGT、UA等危險因素后(模型3)，Q4組MAFLD發(fā)生風(fēng)險仍為Q1組的3.521倍(P<0.01)(表3)。

3 討論

MAFLD曾稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，以往NAFLD的診斷采用排除標(biāo)準(zhǔn)，指在肝脂肪變性的基礎(chǔ)上，排除肝脂肪積聚的次要原因，如過度飲酒、慢性病毒性肝炎等，隨著人們對NAFLD發(fā)病機制深入的認(rèn)識，此標(biāo)準(zhǔn)受到了極大挑戰(zhàn)。于是，國際專家組提出了NAFLD的新命名，即“代謝相關(guān)脂肪性肝病”。MAFLD的診斷是基于肝脂肪變性的證據(jù)，并滿足以下三個條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病和代謝紊亂。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為包容性標(biāo)準(zhǔn)，主要考慮代謝功能障礙在脂肪肝發(fā)生中的作用，不需要排除過度飲酒等相關(guān)因素[6-7]。已有報道[8-10]表明肥胖、血脂相關(guān)指標(biāo)為NAFLD的可靠標(biāo)志物。CMI是脂質(zhì)與肥胖參數(shù)結(jié)合的預(yù)測代謝性疾病的重要指標(biāo)，既往研究[11-12]指出CMI是2型糖尿病患者發(fā)生NAFLD的有效預(yù)測因子。在本研究中，與非MAFLD組相比，MAFLD組的CMI水平顯著升高。隨著CMI四分位數(shù)水平的升高，CAP、LSM所占比例相應(yīng)增加，MAFLD發(fā)病風(fēng)險亦顯著升高。CMI是發(fā)生MAFLD的獨立危險因素。

表1 受試者基線資料分析

表2 MAFLD受試者不同CMI水平與CAP、LSM的分布情況

表3 不同CMI水平MAFLD發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，較高的CMI和MAFLD的發(fā)生風(fēng)險之間存在正相關(guān)關(guān)系，調(diào)整了血糖和血脂等代謝因素后，Q4組與Q1組相比顯著增加了MAFLD的發(fā)生率，OR值和95%CI分別為3.521(1.415～8.764)。Zou等[13]通過大樣本驗證一般人群中CMI和NAFLD之間的相關(guān)性，在調(diào)整潛在混雜因素后，Q4組OR值與95%CI分別為5.55(3.77～8.19)，表明較高的CMI與NAFLD獨立相關(guān)，與本研究結(jié)論一致。另外，Liu等[14]指出CMI是中國成人人群中篩選NAFLD的簡便指標(biāo)。胰島素抵抗可能是CMI與MAFLD之間的核心機制。既往研究[15-16]證實，肥胖和TG/HDL-C比值與胰島素抵抗密切相關(guān)。生理條件下，脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)胰島素敏感性和脂肪酸氧化，減少脂質(zhì)積累[17]。在MAFLD中，脂肪因子的分泌轉(zhuǎn)向異常模式，脂聯(lián)素分泌減少，抵抗素、瘦素和促炎因子如TNFα、IL-1、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1水平升高,促進肝胰島素抵抗[18]。然而，胰島素抵抗反過來會導(dǎo)致外周脂肪動員增強，肝攝取游離脂肪酸(FFA)增加，肝細(xì)胞內(nèi)脂氧化酶、細(xì)胞色素表達增高、FFA氧化或利用減少，促使酯化形成TG增多，以及肝細(xì)胞內(nèi)脂肪轉(zhuǎn)運受阻，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，進一步促進了MAFLD的發(fā)展[19-20]。本研究進行多因素回歸分析顯示隨著CMI四分位數(shù)水平增大，MAFLD發(fā)生風(fēng)險亦增加(P<0.05)，更深入地驗證了此結(jié)論。肥胖可使肝臟組織中的脂質(zhì)積累增加，由此導(dǎo)致的FFA水平升高是脂肪組織的脂毒性和功能障礙的原因，并且內(nèi)臟或外周脂肪含量均可誘導(dǎo)胰島素抵抗和MAFLD的發(fā)生[21]。反之，MAFLD患者血清FFA水平顯著升高，循環(huán)FFA增加了肝臟核因子-κB(NF-κB)通路的激活。因此，從功能失調(diào)和胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞中釋放脂肪酸導(dǎo)致脂肪毒性，導(dǎo)致TG衍生的毒性代謝物在包括肝臟在內(nèi)的異位組織中積累[22]。本研究顯示MAFLD組WC、BMI、TG、LDL-C顯著高于非MAFLD組，HDL-C低于非MAFLD 組(P值均<0.001)，說明了肥胖、脂質(zhì)代謝與MAFLD關(guān)系密切。

肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官，MAFLD中的肝脂肪變性是由白色脂肪組織、脂肪從頭合成和富含TG的脂蛋白的內(nèi)吞殘余物產(chǎn)生的脂肪酸過量合成TG引起的。肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累是MAFLD發(fā)展的首要事件，首先是由脂質(zhì)流出決定的，主要通過極低密度脂蛋白分泌，其次是通過脂肪酸和脂蛋白攝取，最后是通過脂肪酸的從頭合成[23]。大多數(shù)MAFLD患者表現(xiàn)出代謝綜合征的一些特征，如肥胖、胰島素抵抗和以高甘油三酯血癥為特征的動脈粥樣硬化性血脂異常。相對的，在肥胖的發(fā)展過程中，脂肪變性肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞釋放單核細(xì)胞趨化蛋白1等趨化因子來招募循環(huán)單核細(xì)胞，招募巨噬細(xì)胞在肝臟中大量積累，具有高度促炎性，特征性地表達多種細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6，這些炎癥因子通過調(diào)節(jié)肝臟脂肪積累、胰島素抵抗導(dǎo)致代謝功能紊亂，進而促使MAFLD發(fā)生和發(fā)展[24]。劉婧等[25]通過FibroScan測量LSM與CAP，發(fā)現(xiàn)LSM與BMI、體脂肪、體脂百分比以及內(nèi)臟脂肪面積均呈正相關(guān)，CAP與體脂肪呈正相關(guān)(P值均<0.05)。Lin等[26]發(fā)現(xiàn)WHtR與NAFLD密切相關(guān)，隨著NAFLD的嚴(yán)重程度增加，WHtR顯著增大(P<0.001)。以往的研究只局限于單一的肥胖或脂質(zhì)指標(biāo)，本文通過研究由肥胖與脂質(zhì)相關(guān)指標(biāo)結(jié)合于一體的CMI，更加具體地反映了代謝功能。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著CMI四分位數(shù)水平的增大，CAP中、重度組所占比例逐漸增高，但LSM差異尚不顯著。結(jié)合本研究的受試人群考慮，大多數(shù)受試者的LSM值在正常范圍內(nèi)。此研究結(jié)果進一步證實了代謝紊亂與MAFLD緊密關(guān)聯(lián)。

本研究尚存在一定的局限性：其一，本研究樣本量較小，來源于單中心研究，還需進一步行大規(guī)模、多中心、前瞻性研究來證實；再者，MAFLD的診斷是基于FibroScan檢查，未得到活檢證實，無法區(qū)分單純性脂肪肝和脂肪性肝炎；第三，本研究為回顧性橫斷面研究，研究結(jié)果只能說明CMI與MAFLD相關(guān)，尚不能解釋CMI和MAFLD之間的因果關(guān)系。

綜上所述，本研究表明了CMI與MAFLD的顯著正相關(guān)關(guān)系，隨著CMI四分位數(shù)水平升高，MAFLD患病風(fēng)險也增高。此外，亞組分析結(jié)果顯示，CAP和LSM所占比例隨著CMI的增大而增加，降低CMI可能有助于預(yù)防MAFLD。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年3月7日經(jīng)由西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：XYYFY2022LSKY-008。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：武云霞、任天順、李程亮負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計；武云霞、李曉磊、羅釗曉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集整理、統(tǒng)計學(xué)分析并撰寫論文；任天順、李程亮負(fù)責(zé)論文修改、質(zhì)量控制及審校和最終定稿。