肝門-竇血管疾病的研究進展

劉 靚， 劉江凱， 劉甜恬， 張建文， 張雅儒， 李冰倩

1 河南中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院， 鄭州 450000；2 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH)是指在無肝硬化、部分肝病致病因素和門靜脈血栓情況下引起的肝內(nèi)門靜脈高壓。其發(fā)病率在日本和印度較高，占門靜脈高壓癥的30%～40%，西方國家僅占3%～5%[1-2]。INCPH主要依靠排除性診斷，存在一定的局限性。不僅排除了早期無門靜脈高壓癥狀的階段，還排除了門靜脈血栓與該疾病共存的情況。且部分已知與疾病發(fā)展密切相關(guān)的肝病病因(如脂肪肝、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎)也被排除在外[3]。2017年，由歐洲肝病學會組織的肝血管病專家小組提議以“肝門-竇血管疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)”替代“INCPH”。相比之下，PSVD涵蓋范圍更廣，更有助于臨床診斷和治療。

1 病因?qū)W和發(fā)病機制

1.1 免疫紊亂 PSVD與多種免疫反應(yīng)相關(guān)，如重癥肌無力、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、乳糜瀉和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[4]。但免疫誘發(fā)損傷的機制尚不清楚，可能與竇內(nèi)T淋巴細胞過度激活有關(guān)[5]。

1.2 感染 慢性腹部或腸道感染反復刺激門靜脈血管內(nèi)皮細胞形成微血栓，增加了肝內(nèi)門靜脈及分支阻塞的風險[2]。HIV感染誘導的PSVD可能與加重腸道細菌感染、病毒或免疫介導的損傷有關(guān)[6]。

1.3 藥物因素 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物地達諾辛和司他夫定是結(jié)節(jié)性再生性增生發(fā)展過程中的獨立預(yù)測因素[7]，在出現(xiàn)門靜脈高壓前停用，可明顯減緩疾病進程。硫唑嘌呤、奧沙利鉑等藥物也被證實與PSVD的發(fā)展有關(guān)[3, 8]，但僅表現(xiàn)在很少一部分患者中。

1.4 血栓前狀態(tài)或血液性疾病 在PSVD發(fā)生前或者形成過程中常出現(xiàn)血栓前狀態(tài)或血小板聚集，導致門靜脈及分支血栓反復形成，進一步損傷或阻塞血竇和門靜脈。研究[4, 9]表明，在骨髓增生性腫瘤、球形紅細胞增多癥、再生障礙性貧血等血液性疾病的患者中發(fā)生PSVD風險較高，進一步證實了高凝狀態(tài)的患者有更高的發(fā)病率。

1.5 家族性遺傳 目前已有多例PSVD呈家族集群性的報道，且與多種先天性綜合征和遺傳性疾病有關(guān)，如端粒酶復合體基因突變、特納綜合征、家族性閉塞性門靜脈病變和囊性纖維化[3]。在對患有PSVD的家族進行全外顯子組測序過程中，發(fā)現(xiàn)大多與特定的人類白細胞抗原單倍型有關(guān)，其中KCNN3基因為常染色體顯性遺傳，DGUOK基因為常染色體隱性遺傳[10-11]。

1.6 代謝性因素 脂肪性肝病也會引起PSVD，且與脂肪變性的程度有關(guān)。在沒有門靜脈高壓的情況下，脂肪變性肝臟標本中發(fā)現(xiàn)的PSVD明顯比偶然活檢中發(fā)現(xiàn)更多見[12]。氣球樣變的脂肪肝細胞在縮小肝竇的同時損傷了內(nèi)皮細胞，減弱了對肝星狀細胞的抑制且阻礙了肝竇血流，進一步加速了炎癥、纖維化和新血管的形成[13]。此外，肥胖和糖尿病也是誘發(fā)門靜脈高壓的獨立相關(guān)因素[14]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 無門靜脈高壓的PSVD患者 大多數(shù)PSVD患者在診斷時并無癥狀，多表現(xiàn)肝功能正常或輕度受損。在1200多例不明原因肝功能異?；颊咧校?5%～20%的患者發(fā)現(xiàn)了與INCPH相關(guān)的組織學病變，但并無門靜脈高壓表現(xiàn)[15]，可能是處于門靜脈高壓的癥狀前階段或本就無門靜脈高壓。因此，即使是在無門靜脈高壓的情況下，不明原因的肝功能異常在排除肝硬化等相關(guān)因素后應(yīng)懷疑PSVD。

2.2 有門靜脈高壓的PSVD患者 臨床表現(xiàn)可從無癥狀到嚴重不等。其中約一半的患者表現(xiàn)為脾腫大、靜脈曲張，20%～50%的患者出現(xiàn)腹水，僅少部分出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征和肝肺綜合征[16]。研究[17]顯示，具有門靜脈高壓特定癥狀的患者3年內(nèi)失代償發(fā)生率為11.2%，而具有非特定癥狀或無癥狀的患者并未發(fā)現(xiàn)進入失代償期。

2.3 有肝外疾病的PSVD患者 當PSVD患者存在肝外疾病、腹水或血清肌酐升高時，行外科手術(shù)和出現(xiàn)并發(fā)癥的概率也會隨之升高[18]。這可能與異常激活的凝血機制或血栓形成、血管重塑障礙及免疫細胞的內(nèi)皮損傷有關(guān)。此外，部分PSVD患者常并發(fā)肝外門靜脈血栓阻塞中央靜脈誘發(fā)門靜脈高壓，肝臟合成功能亦會隨之下降[19]。

3 檢查

3.1 實驗室檢查 大多數(shù)PSVD患者的血清白蛋白和血清膽紅素水平在正常范圍內(nèi)，僅凝血酶原和因子Ⅴ水平輕度降低，部分因脾功能亢進或凝血異常而繼發(fā)血小板減少癥。僅當伴有門靜脈性膽道病、靜脈破裂出血等嚴重并發(fā)癥時才會出現(xiàn)不同程度的肝功能異常、凝血因子紊亂[20]。與肝硬化患者相比，貧血在PSVD患者中更為常見，常與靜脈曲張出血、缺鐵和脾功能亢進有關(guān)，其中女性多表現(xiàn)為白細胞減少和貧血，而男性多表現(xiàn)為輕度血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素異常[21]。

3.2 影像學檢查 (1)多普勒超聲是診斷PSVD的首選。除了顯示肝臟形態(tài)、回聲結(jié)構(gòu)改變及門靜脈高壓的征象之外，還可排除一些診斷之外的疾病，如先天性肝纖維化、結(jié)節(jié)病和血吸蟲病等。有門靜脈高壓的PSVD患者其影像學常表現(xiàn)為脾腫大、門靜脈管壁出現(xiàn)不典型增厚(>3 mm)、門靜脈周圍纖維化呈“枯樹樣”改變[22]。(2)CT在評估血管及血流灌注異常方面較多普勒超聲更具優(yōu)勢。肝內(nèi)門靜脈常表現(xiàn)為閉塞性血栓形成、海綿樣變性、管徑變小以及分支缺如等，部分患者會出現(xiàn)局灶性結(jié)節(jié)增生、灌注異常和自發(fā)分流[23]。長期的灌注不足導致包膜下實質(zhì)萎縮，肝臟出現(xiàn)不均勻強化，表面呈不規(guī)則改變。因此，當出現(xiàn)肝尾狀葉肥大伴第Ⅳ肝段合并周圍肝臟區(qū)域萎縮時，往往提示有PSVD或門靜脈血栓[24]。(3)增強CT和MRI可用于評估門靜脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和潛在的門體側(cè)支，其特征性表現(xiàn)為延遲期門靜脈壁增厚、沿門靜脈分布的低強化區(qū)。T2加權(quán)圖像常顯示為肝內(nèi)門靜脈周圍高信號，可能與門靜脈纖維化、異常血管增生有關(guān)[23]。(4)瞬時彈性成像有助于PSVD與肝硬化患者相鑒別。與肝硬化門靜脈高壓患者(20 kPa)相比，PSVD患者肝硬度測量值(LSM<10 kPa)顯著較低，脾/肝硬度值(SSM/LSM)顯著較高[25]。此外，剪切波彈性成像作為一種新型超聲診斷技術(shù)，不僅能夠定位病變部位，還可將LSM和SSM轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像[26]。

3.3 肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量 血流動力學可用于間接評估門靜脈高壓的嚴重程度。HVPG值在肝硬化[(17.0±3.0) mmHg]患者中明顯升高，而在有門靜脈高壓的PSVD[(7.8±3.6) mmHg]患者中僅表現(xiàn)為正?；蜉p度升高[27]。原因是HVPG測量的是肝靜脈楔壓力而非門靜脈壓力本身，不能準確反映其門靜脈高壓的實際程度，但在肝硬化中是等效的。在排除門靜脈血栓后，若HVPG值低于門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的閾值(10 mmHg)，則可增加對PSVD的懷疑[28]。另外，脾臟大小的動態(tài)變化也與門靜脈壓力升高相關(guān)，有望成為HVPG的替代指標[29]。

3.4 代謝學檢查 代謝學檢查也表現(xiàn)出潛在的診斷價值。Seijo等[30]根據(jù)血漿代謝譜不僅準確診斷了88%具有門靜脈高壓的PSVD患者，還可鑒別健康人、有門靜脈高壓的PSVD和肝硬化患者。但高成本和缺乏外部驗證限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用，且納入的患者都有門靜脈高壓癥，還需要進一步探討其在無門靜脈高壓癥患者中的診斷價值。

3.5 組織病理學檢查

3.5.1 特異性組織學特征 (1)閉塞性門靜脈病變是導致門靜脈血流阻力增加和持續(xù)性竇前門靜脈高壓的起因。主要特征是肝內(nèi)中小門靜脈分支管壁纖維化和增厚、管腔狹窄或閉塞、靜脈缺如[3, 31]。常呈不規(guī)則狀分布，且隨疾病階段而變化，在肝活檢中可能會遺漏或難以辨認。(2)結(jié)節(jié)性再生性增生是肝內(nèi)微循環(huán)障礙和肝實質(zhì)血流灌注異常的結(jié)果。多為正常肝小葉被以匯管區(qū)為中心的增生肝細胞結(jié)節(jié)所替代，周圍被受壓的萎縮肝細胞和竇腔所包圍，但沒有明顯的纖維化[3, 32]。通常為小結(jié)節(jié)，且邊界不清。只有通過彈力纖維染色才能作出準確診斷。(3)不完全性間隔肝硬化的特征是存在不完全、薄、穿孔或盲端的纖維間隔分離殘存的結(jié)節(jié)，纖維束從匯管區(qū)延伸至肝實質(zhì)，但不與其他匯管區(qū)或中央靜脈區(qū)相連[33]。

3.5.2 非特異性組織學特征 主要包括門靜脈系統(tǒng)異常(動脈、門靜脈周圍血管及異常血管增生或擴張)、結(jié)構(gòu)紊亂(門靜脈、中央靜脈的不規(guī)則分布)、非帶狀竇擴張、輕度竇周纖維化。通常門靜脈管腔呈程度不一的狹窄、閉塞，門靜脈旁血管分流，匯管區(qū)異常增生或擴張的薄壁血管直接突入周圍肝實質(zhì)。包膜下實質(zhì)塌陷，萎縮的肝細胞伴局灶性結(jié)節(jié)性增生和竇狀擴張，最終出現(xiàn)竇周纖維化[27]。

4 診斷及鑒別診斷

PSVD的診斷主要依靠肝組織活檢與非侵入性式技術(shù)相結(jié)合的方式。歐洲肝病學會組織的肝血管病興趣小組及Baveno Ⅶ共識均提出了PSVD的診斷標準[3, 34]。(1)在排除肝硬化和引起門靜脈高壓的其他原因后，保證肝活檢組織長度≥2 cm、結(jié)構(gòu)完整的匯管區(qū)≥10個的同時，滿足以下3個條件之一：①至少有1個門靜脈高壓癥的特異性征象(胃、食管或異位靜脈曲張、門體側(cè)支循環(huán)建立、門靜脈高壓引起的消化道出血)；②至少1種PSVD的特定組織學征象(閉塞性門靜脈病、結(jié)節(jié)性再生性增生、不完全性間隔肝硬化)；③至少有1個門靜脈高壓的非特異性征象(腹水、血小板計數(shù)<15萬/mm3、脾最長軸≥13 cm)，且至少有1個PSVD的非特異性組織學征象(門靜脈系統(tǒng)異常、門靜脈和中央靜脈的不規(guī)則分布、非帶狀肝竇擴張、輕度竇周纖維化)。(2)盡管組織形態(tài)學重疊，仍排除在PSVD之外的情況：骨髓移植史、布-加綜合征、肝活檢顯示肝血吸蟲病、心力衰竭或Fontan手術(shù)、Abernethy畸形、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、慢性膽汁淤積性病、浸潤性肝癌、結(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化。

5 治療及預(yù)防

目前，PSVD的治療尚無規(guī)范化的指南管理。建議對無門靜脈高壓的PSVD患者進行定期隨訪，對有門靜脈高壓的PSVD患者遵循肝硬化指南進行管理[3, 34]。需全面評估，不可一概而論。主要包括以下幾個方面。

5.1 抗凝 研究[35]顯示在發(fā)生急性門靜脈血栓時聯(lián)合抗凝治療，半數(shù)的PSVD患者出現(xiàn)了門靜脈再通。早期開始抗凝治療雖能阻止血栓進展并有助于再通，但目前仍不建議常規(guī)預(yù)防性使用抗凝劑，因為停止抗凝后可能會再次形成血栓，甚至是加大出血的風險[3, 34]。只有存在高風險血栓前狀態(tài)或門靜脈血栓的患者才考慮長期抗凝。門靜脈血栓形成時大多無癥狀，如果出現(xiàn)腹痛，應(yīng)立即進行多普勒超聲或橫斷面成像以排除內(nèi)臟靜脈血栓形成[34]。在沒有肝硬化的情況下，近期形成的血栓自發(fā)再通的可能性較小。因此，在確認診斷時應(yīng)立即以治療劑量開始抗凝治療，并在連續(xù)服用6個月后再次評估門靜脈血栓的再通情況。此外，應(yīng)對PSVD和具有門靜脈高壓跡象的患者每半年進行1次多普勒超聲篩查，以便早期干預(yù)治療[3,19]。

5.2 藥物治療聯(lián)合內(nèi)鏡下止血 主要治療原則在于止血，恢復血容量，降低門靜脈高壓及防治并發(fā)癥。對于中重度靜脈曲張患者可采用非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下治療(套扎或硬化)；對于急性靜脈曲張出血患者需盡早使用血管活性藥物(生長抑素、奧曲肽等)并進行內(nèi)鏡下止血，必要時行手術(shù)治療。早期治療不僅能降低門靜脈壓力和血流動力學應(yīng)激，還能避免腸系膜靜脈血栓形成及后遺癥。故對疑似有門靜脈高壓癥的患者，應(yīng)盡早內(nèi)鏡下評估靜脈曲張的程度和范圍并進行隨訪。與肝硬化患者相比，有門靜脈高壓的PSVD患者其靜脈曲張發(fā)生率更高，進展更快，出血更頻繁[17]，但死亡率更低。這可能與其肝功能保持良好有關(guān)。因此，在參考肝硬化指南的同時應(yīng)考慮PSVD患者的門靜脈高壓自然史，不能簡單地通過觀察肝硬化患者而作出診斷及治療。

5.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS是靜脈曲張出血藥物及內(nèi)鏡治療失敗后的首選，也是治療門靜脈高壓嚴重并發(fā)癥的有效方式。與肝功能相似的肝硬化患者相比，TIPS治療PSVD患者靜脈曲張破裂出血的并發(fā)癥較少，死亡率較低[36]。TIPS聯(lián)合脾切除及賁門周圍血管離斷術(shù)較內(nèi)鏡治療聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑在治療靜脈出血方面更有效，但存活率無顯著差異[37]。嚴重并發(fā)癥及腎衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS術(shù)后生存率不良的獨立危險因素[38]。故在行TIPS前應(yīng)考慮可能對術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生負面影響的潛在/相關(guān)條件。

5.4 近端脾腎分流術(shù)(PSRS) PSRS能有效改善門靜脈循環(huán)，控制胃底靜脈曲張出血，糾正脾功能亢進[39]；聯(lián)合改良的Sugiura技術(shù)(從腹部進行胃-食管斷流術(shù))可顯著減少再出血，且無并發(fā)癥[40]。然而目前相關(guān)研究樣本量較少，還需進一步驗證其有效性及安全性。

5.5 脾切除術(shù)或脾栓塞術(shù) 脾栓塞術(shù)不僅能有效增加白細胞、血小板計數(shù)，還能降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率[41]。大多數(shù)脾腫大患者可不予以治療，當出現(xiàn)巨脾、嚴重脾功能亢進和血小板減少時，建議行脾栓塞術(shù)或脾切除術(shù)。

5.6 肝移植 在無相關(guān)條件禁忌證的情況下，PSVD肝移植適應(yīng)證應(yīng)與肝硬化相同，如難以控制的門靜脈高壓癥、進展期肝功能衰竭等。盡管相關(guān)病例報道較少，但肝移植術(shù)后患者預(yù)后良好且少見復發(fā)[42]。

6 小結(jié)

近年來有關(guān)PSVD的研究取得了一定的進展，但因其臨床表現(xiàn)和影像學征象與肝硬化相似，常被誤診為隱源性肝硬化。用于區(qū)分PSVD和肝硬化的非侵入性方法，如瞬時彈性成像、HVPG測量和代謝學分析，在疾病早期預(yù)防和鑒別診斷方面已初步顯示出優(yōu)勢，但在廣泛臨床應(yīng)用前還需進一步驗證。對疑似PSVD的患者，常建議進行肝組織活檢。該病主要依賴于細微組織形態(tài)學特征進行診斷，易受觀察者主觀差異的影響，因此還需進一步考慮不同原因組織學損傷的臨界范圍以及確認診斷時最細微的組織學變化。如何識別具有發(fā)生PSVD風險的患者并與其他疾病進行鑒別也是臨床面臨的難題之一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉靚負責課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；劉甜恬、張建文負責資料分析，整理文獻；張雅儒、李冰倩負責框架結(jié)構(gòu)設(shè)計，修改參考文獻；劉江凱負責修改論文，指導撰寫文章并最后定稿。