內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)與急性胰腺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系

黃河銘， 楊慧瑩， 覃穎穎， 唐國(guó)都

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 南寧 530021

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化內(nèi)科較為常見的疾病，全球每年發(fā)病率約為34/10萬[1]。在美國(guó)，AP是導(dǎo)致住院患者死亡的第五大原因[2]。AP按病情嚴(yán)重程度分級(jí)被分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。MAP有一定的自限性，預(yù)后好；但MSAP和SAP病情進(jìn)展快，治療難度大，花費(fèi)高，預(yù)后差，是臨床醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。如果能在疾病早期識(shí)別出有可能進(jìn)展為MSAP或SAP的危險(xiǎn)因素，及時(shí)采取干預(yù)措施，將有助于改善預(yù)后、減少并發(fā)癥。目前已知引起AP發(fā)生危險(xiǎn)因素的血清學(xué)指標(biāo)中有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、紅細(xì)胞分布寬度、尿素(blood urea nitrogen,BUN)等[3-4]；AP的評(píng)分系統(tǒng)包括急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、Ranson’s評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE-Ⅱ)等，在預(yù)測(cè)AP器官衰竭、病死率方面展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)[5]，但各有其局限性，且均未將代表脂肪組織的一些相關(guān)指標(biāo)納入危險(xiǎn)因素中進(jìn)行考量。肥胖是一個(gè)全球性問題，其表現(xiàn)為脂肪堆積和血脂異常。脂肪按解剖部位可分為內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，近年發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪不僅是儲(chǔ)存能量的組織，還是具有復(fù)雜分泌功能的場(chǎng)所，參與多種生理和病理生理過程[6]。同樣，肥胖可以增加AP的發(fā)病率和病死率，是反映疾病預(yù)后的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[7]。而血脂異常是引起胰腺炎發(fā)生的重要原因。因此，研究肥胖與AP的關(guān)系，本質(zhì)上就是研究?jī)?nèi)臟脂肪與血脂對(duì)胰腺造成損害的病理生理過程。心臟代謝指數(shù)(cardiac metabolic index,CMI)為腰圍身高比值與TG/HDL-C的乘積，是反映內(nèi)臟脂肪特點(diǎn)的新型體脂指數(shù)[8]，但目前關(guān)于CMI與AP的研究尚未見報(bào)道。本課題擬將4個(gè)計(jì)算內(nèi)臟脂肪的指數(shù)與AP病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系進(jìn)行研究，探討CMI是否可以作為AP不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期為臨床工作者能夠早期識(shí)別出可能進(jìn)展為中度重癥和重癥的AP患者提供一個(gè)輔助判斷工具，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2014年9月—2021年10月于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的AP患者的臨床資料，診斷符合修訂后亞特蘭大分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]，按病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。(1)MAP：無器官功能衰竭及局部或全身的并發(fā)癥；(2)MSAP：有一過性(<48 h)的器官功能衰竭，或存在局部或全身的并發(fā)癥；(3)SAP：存在持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≤18歲；(2)入院時(shí)發(fā)病天數(shù)>2周；(3)惡性腫瘤；(4)腹腔積液；(5)妊娠期或哺乳期；(6)ERCP術(shù)后胰腺炎或慢性胰腺炎；(7)長(zhǎng)期大量服用激素導(dǎo)致脂肪重新分布；(8)發(fā)育畸形；(10)CT圖像質(zhì)量不理想。

1.3 數(shù)據(jù)收集 (1)基線資料：性別、年齡、病因、住院費(fèi)用、住院天數(shù)；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：TG、HDL-C、TC、NLR、WBC、Alb、肌酐(Cr)、BUN；(3)評(píng)分系統(tǒng)：全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、BISAP、改良早期預(yù)警評(píng)分(modified early warning score, MEWS)、Glasgow評(píng)分(Imrie標(biāo)準(zhǔn))、PANC-3評(píng)分；(4)內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)(計(jì)算方法見后)：CMI、脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid accumulation product, LAP)、腰圍甘油三酯指數(shù)(the waist circumference×triglyceride index, WTI)和中國(guó)人內(nèi)臟脂肪指數(shù)(chinese visceral adiposity index, CVAI)；(5)傳統(tǒng)肥胖測(cè)量指數(shù)(計(jì)算方法見后)：BMI、腰圍(WC)。腰圍的測(cè)量采用如下方法：選擇臍水平面的CT圖像，測(cè)量其長(zhǎng)軸和短軸，將該二維平面視為橢圓形，利用橢圓公式L=T×(r+R)計(jì)算其周長(zhǎng)，即為該患者的腰圍。其中T為橢圓系數(shù)，為計(jì)算短徑/長(zhǎng)徑后查找橢圓系數(shù)表得出，r為短半軸，R為長(zhǎng)半軸。實(shí)例如下(圖1)，該患者短軸為19.5 cm，長(zhǎng)軸為28.4 cm，短軸/長(zhǎng)軸=0.69，查找系數(shù)表得T=3.168075，那么該周長(zhǎng)(腰圍)=3.168075×(9.75+14.2)=75.9 cm。

1.4 體質(zhì)指數(shù)計(jì)算 CMI=WC/Ht×TG/HDL-C；LAP(男)=(WC-65)×TG；LAP(女)=(WC-58)×TG；WTI=WC×TG；CVAI(男)=-267.93+0.68×年齡+0.03×BMI+4×WC+22×lgTG-16.32×HDL-C；CVAI(女)=-187.32+1.71×年齡+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×lgTG-11.66×HDL-C；BMI=kg/m2。其中，WC表示腰圍，單位cm；Ht表示身高，單位cm；LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；WTI：腰圍甘油三酯指數(shù)：CVAI：中國(guó)人內(nèi)臟脂肪指數(shù)。

圖1 腰圍測(cè)量方法示意圖

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入308例AP患者，其中男249例，女59例；膽源性胰腺炎有83例，脂源性胰腺炎有96例，酒精性胰腺炎有67例，混合性胰腺炎(2種及以上病因)有29例，特發(fā)性胰腺炎(不明原因)有33例；MAP有186例，MSAP有60例，SAP有62例。其中，住院費(fèi)用及天數(shù)在3組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 3組AP患者在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、評(píng)分系統(tǒng)和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的比較 3組患者在TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN、SIRS、BISAP、MEWS、Glasgow、PANC-3間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。在人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的比較里，可以看出，CMI、LAP、WTI、CVAI在3組AP患者中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，MSAP和SAP組的CMI、LAP、WTI要高于MAP組，SAP組的CVAI要高于MAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而BMI、WC在3組患者間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 各指標(biāo)與MSAP和SAP的相關(guān)性分析 AP一旦出現(xiàn)并發(fā)癥或者器官功能衰竭，將導(dǎo)致病情加重、病死率增高。為了更好地體現(xiàn)各指標(biāo)與AP之間關(guān)系的緊密程度并比較這些指標(biāo)對(duì)病情嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的能力大小，本研究按有無器官功能衰竭和并發(fā)癥，將所有研究對(duì)象分為輕癥急性胰腺炎(即MAP)和非輕癥急性胰腺炎(即MSAP和SAP)兩組，Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，CMI、LAP、WTI、CVAI、WC、TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN與MSAP和SAP的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，其中以CMI的相關(guān)系數(shù)最大(r=0.352，P<0.001)，呈正相關(guān)(表3)。

2.4 各指標(biāo)對(duì)MSAP和SAP預(yù)測(cè)能力的比較 與其他指標(biāo)相比，在預(yù)測(cè)MSAP和SAP效能方面，CMI的AUC最大(AUC=0.708)(表4，圖2)。

表1 AP患者一般臨床資料比較

表2 不同嚴(yán)重程度AP患者之間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、評(píng)分系統(tǒng)和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的比較

表3 人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與非輕癥急性胰腺炎的

表4 各指標(biāo)對(duì)非輕癥急性胰腺炎預(yù)測(cè)能力的比較

圖2 各指標(biāo)預(yù)測(cè)MSAP和SAP的ROC曲線

2.5 MSAP和SAP危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析 為進(jìn)一步分析內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)在MSAP和SAP中的使用價(jià)值，以上述6個(gè)人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)(CMI、LAP、WTI、CVAI、BMI、WC)為自變量，是否為MSAP和SAP為因變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。除了BMI以外，其余5個(gè)人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)CMI、LAP、WTI、CVAI、WC均有可能是MSAP和SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。按照尋找約登指數(shù)最大值獲取截?cái)嘀档姆椒?，將上述在單因素分析中有意義的5個(gè)人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)以截?cái)嘀禐榻绺髯苑譃?個(gè)亞組進(jìn)行多因素分析，校正混雜因素后篩選出MSAP和SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為CMI、CVAI。其中當(dāng)CMI≥0.801時(shí)發(fā)生MSAP和SAP的風(fēng)險(xiǎn)為CMI<0.801的3.740倍(表6)。

表5 非輕癥急性胰腺炎危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析

表6 非輕癥急性胰腺炎危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

CMI是腰圍身高比值與TG/HDL-C的乘積，其既反映人的胖瘦程度，又能體現(xiàn)出血脂水平，計(jì)算也相對(duì)簡(jiǎn)單[8]。肥胖的表現(xiàn)形式是脂肪組織在各組織器官中的沉積，可分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪面積越大，AP發(fā)生的可能性越大，出現(xiàn)局部或全身并發(fā)癥的機(jī)會(huì)就會(huì)越多，還與AP后糖尿病的發(fā)生有關(guān)[10]。內(nèi)臟脂肪分泌的脂肪因子主要有脂聯(lián)素、抵抗素和瘦素3種[11]。不同部位的脂肪組織有不同的效應(yīng)，與皮下脂肪組織相比，內(nèi)臟脂肪組織因其含有較多的非脂肪細(xì)胞，可以釋放更多的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL-6 和纖溶酶原激活劑抑制劑-1[12]。同時(shí)，內(nèi)臟脂肪含量低的患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平高，脂聯(lián)素可以抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα和IL-6[13]，并促進(jìn)線粒體中游離脂肪酸的清除和脂肪酸的氧化，以此來抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。另外，脂肪酶可以促使內(nèi)臟脂肪釋放具有脂肪毒性效應(yīng)的不飽和脂肪酸，內(nèi)臟脂肪含量高的患者體內(nèi)的不飽和脂肪酸濃度顯著增高，因此更容易向重癥化方向轉(zhuǎn)化[14-15]。在既往的研究中，BMI、WC常被用來作為肥胖的衡量指標(biāo)[16]，這些指標(biāo)無法有效區(qū)分出皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，忽略了真正在起作用的內(nèi)臟脂肪組織，而對(duì)于水腫患者也會(huì)夸大其肥胖程度，內(nèi)臟脂肪含量的增多并不總是體現(xiàn)為體質(zhì)量及腰圍的增長(zhǎng)，且這些指標(biāo)只包括身高、體質(zhì)量、WC，忽視了血脂對(duì)AP的影響。有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)BMI、WC與AP的病情嚴(yán)重程度之間沒有必然聯(lián)系，而高內(nèi)臟脂肪含量對(duì)于AP病情的影響才是關(guān)鍵[19]。目前通常使用MRI、CT來對(duì)內(nèi)臟脂肪進(jìn)行定量化的計(jì)算[20]。MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)，不適用于急診和危重患者；對(duì)于CT而言，由于脂肪容易受到炎性滲出物的浸潤(rùn)導(dǎo)致其衰減值增加，如果直接使用CT測(cè)量的話可能會(huì)低估脂肪的含量[21]，但是在CT圖像上測(cè)量腰圍不受此影響，因此本研究使用CT測(cè)量腰圍。內(nèi)臟脂肪遍布全身，全部測(cè)量不現(xiàn)實(shí)，人們?cè)噲D用單一水平層面的內(nèi)臟脂肪來代表全身內(nèi)臟脂肪組織。早在1982年，Borkan等[22]便通過研究認(rèn)為臍水平面的脂肪占全身脂肪的比例最高，是最能區(qū)分皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的層面，且定位方便。Lee等[23]比較了臍平面(約L4～L5)、L4～L5+5 cm和L3～L4三個(gè)水平的內(nèi)臟脂肪測(cè)量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)三者之間的差異很小。其他研究者[24]也同樣使用臍水平面作為體脂分析的參考平面。墨西哥的一項(xiàng)前瞻性研究[25]分析99例患者后，也建議使用臍作為測(cè)量WC的解剖學(xué)標(biāo)志。因此本研究使用臍水平面測(cè)量WC。

通過對(duì)歐美人群開展廣泛的研究，諸如CMI、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index,VAI)[26]、LAP[27]、WTI[28]等內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)應(yīng)運(yùn)而生。Xia等[29]還通過對(duì)我國(guó)人群的大規(guī)模研究開發(fā)出CVAI，這些指數(shù)不僅將傳統(tǒng)的身高、體質(zhì)量、WC納入其中，還將TG、HDL-C作為其中重要的影響因素納入考量。TG是體內(nèi)含量最高、產(chǎn)能最大的血脂成分，而HDL-C則可以將肝外膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)，從而有利于降低血脂抗動(dòng)脈粥樣硬化。在以VAI和WTI為代表的內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性方面，Xia等[30]研究了227例高甘油三酯血癥性胰腺炎，通過計(jì)算最大約登指數(shù)得出VAI的臨界值，發(fā)現(xiàn)VAI大于臨界值發(fā)生MSAP和SAP的風(fēng)險(xiǎn)是VAI小于臨界值3.818倍；Ding 等[31]的研究也有相似結(jié)論，具有HTGW表型(即腹型肥胖)的AP患者更有可能向器官衰竭方向發(fā)展。本研究成果與上述結(jié)果相似，CMI、LAP、WTI、CVAI在3組AP患者中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中的CMI與MSAP和SAP的相關(guān)系數(shù)最高，為中低度正相關(guān)；在預(yù)測(cè)效能方面，CMI預(yù)測(cè)MSAP和SAP發(fā)生的AUC最大，為0.708。進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CMI≥0.801發(fā)生MSAP和SAP的風(fēng)險(xiǎn)是CMI<0.801的3.740倍，CMI越大，發(fā)生MSAP和SAP的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示CMI可以視為AP向重癥化方向發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而傳統(tǒng)的衡量肥胖的指標(biāo)BMI、WC未能展現(xiàn)出在預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度方面的優(yōu)勢(shì)，這也進(jìn)一步提示AP嚴(yán)重程度的增加是體內(nèi)內(nèi)臟脂肪堆積的結(jié)果，并非是單純的超重或肥胖所致。內(nèi)臟脂肪對(duì)胰腺炎的顯著影響使得有學(xué)者[32]建議將內(nèi)臟脂肪作為重要預(yù)測(cè)參數(shù)納入到未來的評(píng)分系統(tǒng)中。

本研究表明，內(nèi)臟脂肪與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)，在4個(gè)內(nèi)臟脂肪相關(guān)指數(shù)中(CMI、LAP、WTI、CVAI)，以CMI在預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度方面價(jià)值最大，可作為臨床早期判斷AP病情的簡(jiǎn)易的、重要的輔助工具。該研究為單中心、小樣本量的研究，同時(shí)受限于回顧性研究，無法對(duì)所有患者手工測(cè)量WC，但對(duì)所有患者行CT檢查，保證測(cè)量的同一體位，避免因重力影響導(dǎo)致測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。未來有待去進(jìn)行大樣本量、多中心、隨機(jī)性的國(guó)內(nèi)外前瞻性研究加以證實(shí)，盡早將內(nèi)臟脂肪納入現(xiàn)有的評(píng)分系統(tǒng)中，同時(shí)可考慮研發(fā)一些針對(duì)減少內(nèi)臟脂肪的靶向藥物，為臨床決策提供更好的幫助。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年2月25日經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，批號(hào)：2022-KY-E-(053)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃河銘負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集整理分析，撰寫論文；楊慧瑩、覃穎穎負(fù)責(zé)審閱、修改論文；唐國(guó)都負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路及最后定稿。