食管鱗狀細(xì)胞癌免疫治療及靶向治療新進(jìn)展

陳 瑋 吳夢(mèng)瑤 李亞虎 陶 敏

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇蘇州 215006

食管癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居全部惡性腫瘤的第7 位和第6 位。中國(guó)是食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的地區(qū)之一，90%以上的食管癌為鱗癌，整體5 年生存率不到30%。對(duì)于早期食管癌患者來說，手術(shù)治療效果較好。而對(duì)于局部晚期的食管癌患者，單純手術(shù)治療的效果有限，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。目前已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)了免疫治療在食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的良好治療效果且已進(jìn)入多個(gè)指南推薦，而靶向治療發(fā)展相對(duì)緩慢。本文就近來食管癌免疫及靶向治療方面新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫治療

程序性死亡受體（programmed cell death protein 1，PD-1）高表達(dá)于T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞。正常情況下，PD-1 通過調(diào)節(jié)外周組織中T 細(xì)胞的分化方向進(jìn)而調(diào)控機(jī)體對(duì)外來或自身抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，防止免疫過激的發(fā)生。程序性死亡受體-配體1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）在多種惡性腫瘤中都有過度表達(dá)，包括黑色素瘤、肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌等。腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T 細(xì)胞上的PD-1 受體相互作用，阻止T 細(xì)胞的激活和增生，從而誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡。常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1/PD-L1 和伊匹木單抗（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑，目前食管癌的治療主要以 PD-1 抑制劑為主。

1.1 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

1.1.1 新輔助放化療聯(lián)合免疫治療 PALACE-1研究由李鶴成教授牽頭開展，納入20 例可切除的ESCC 患者，患者接受新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）聯(lián)合帕博利珠單抗。所有患者均發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）。除去1 例患者術(shù)前治療完成后因肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展，另1 例患者在等待手術(shù)時(shí)因食管大出血死亡，最終共18 例患者接受了手術(shù)。10 例患者（10/18，56%）在原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)中均有病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）。既往研究顯示，盡管nCRT 可顯著提高pCR 率，但無法改善總生存期（overall survival，OS）。因此，第二階段的多中心研究正在進(jìn)行中（NCT04807673），以進(jìn)一步證實(shí)療效。

1.1.2 保守治療 既往一線化療后，晚期食管癌患者預(yù)后較差，治療選擇有限。KEYNOTE-181 研究納入既往接受至少一種治療后疾病進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 或腺癌患者，隨機(jī)分為帕博利珠單抗或研究者選擇的化療。研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1 聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥10 的晚期食管癌患者中，與化療相比，帕博利珠單抗作為二線治療延長(zhǎng)了總生存期（中位OS，9.3 個(gè)月6.7 個(gè)月）且不良反應(yīng)更低。基于此，2020 年6 月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)了其用于PD-L1 CPS≥10、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 的治療。

KEYNOTE-590 是首個(gè)證實(shí)免疫聯(lián)合化療一線治療晚期食管癌顯著優(yōu)于化療的Ⅲ期臨床研究。2021 年美國(guó)臨床學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）正式發(fā)布KEYNOTE-590 的中國(guó)人群數(shù)據(jù)分析結(jié)果，在107 例中國(guó)食管癌患者（ESCC 占比98.1%）中，與單純化療相比，聯(lián)合治療降低了49%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組患者的ORR 分別為37.3%20.0%。基于以上研究結(jié)果，NMPA在2021 年9 月批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管或胃食管結(jié)合部癌（gastro-oesophageal junction cancer，GEJC）患者的一線治療，成為首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批一線治療食管癌全人群的PD-1 單抗。

1.2 納武利尤單抗（Nivolumab）

1.2.1 輔助治療 來自荷蘭的CROSS 研究和我國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的NEOCRTEC5010 研究結(jié)果顯示，術(shù)前nCRT 后序貫手術(shù)治療是目前可切除局部晚期食管癌獲益證據(jù)最強(qiáng)的治療方案，但患者術(shù)后仍有一定概率復(fù)發(fā)。Kelly 等立足臨床需求，研究納入接受過nCRT 序貫手術(shù)、達(dá)到R0 切除但術(shù)后有病理殘留的可切除局部晚期食管癌/GEJC 患者，以評(píng)估納武利尤單抗對(duì)于此類患者的療效與安全性。2021 歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上，CheckMate-577 研究更新結(jié)果表明，至少隨訪14 個(gè)月時(shí)，納武利尤單抗組患者的中位無病生存期（disease-free survival，DFS）保持22.4 個(gè)月，可降低33%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，納武利尤單抗組患者的中位無轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival，MFS）為29.4 個(gè)月，對(duì)照組為16.6 個(gè)月，可降低29%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不論P(yáng)D-L1 表達(dá)和組織學(xué)類型，納武利尤單抗組患者均有獲益。

1.2.2 姑息治療 ATTRACTION-03 旨在評(píng)估納武利尤單抗對(duì)比紫杉類（紫杉醇或多西他賽）用于鉑類或氟尿嘧啶化療不耐受的ESCC 的療效，近期發(fā)布了該研究的最新數(shù)據(jù)。與化療組相比，納武利尤單抗組的中位OS 更長(zhǎng)（10.9 個(gè)月8.5 個(gè)月），該研究為晚期ESCC 患者提供了一種新的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。

CheckMate-648 研究共納入970 例患者，旨在評(píng)估與單純化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，在所有隨機(jī)人群中，相比單純化療組，納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位OS（13.2 個(gè)月10.7 個(gè)月，=0.74）顯著延長(zhǎng)，ORR 更高（47%27%），提示不論P(yáng)D-L1 表達(dá)，納武利尤聯(lián)合化療可帶來全人群獲益。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗相比單純化療組也觀察到顯著的獲益，且同樣不受PD-L1 水平限制。

1.3 卡瑞麗珠單抗（Camrelizumab）

1.3.1 新輔助化療聯(lián)合免疫治療 臨床上，多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期可切除食管癌患者接受nCRT后序貫手術(shù)的完成率較低，且療效欠佳，預(yù)后較差?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑新輔助治療可切除胸段ESCC（NICE 研究），納入人群為多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期食管癌患者。共入組60 例患者，其中55 例患者成功完成新輔助治療，51 例患者接受手術(shù)治療。R0 切除的患者達(dá)50 例（98.0%），pCR 為39.2%（20/51）?？傮w不良反應(yīng)可控?？傊狙芯拷Y(jié)果展現(xiàn)出卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療新輔助化療優(yōu)異的有效性及安全性。

ESPRIT研究評(píng)估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和奈達(dá)鉑新輔助治療局部晚期ESCC 的療效及安全性。Ma 等于2021 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）年會(huì)上公布了階段性研究結(jié)果。入組的24 例患者中，21 例進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，ORR 為38.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為100.0%。7 例患者在新輔助治療后完成手術(shù)切除，pCR 達(dá)到57.14%（4/7）。12 例患者在腫瘤明顯縮小后放棄手術(shù)，另有2 例患者正在進(jìn)行新輔助治療等待手術(shù)。所有患者均可從藥物相關(guān)毒性中恢復(fù)，無吻合口漏且無治療相關(guān)的毒性導(dǎo)致的死亡事件發(fā)生。

1.3.2 保守治療 作為首個(gè)僅針對(duì)中國(guó)晚期ESCC患者的臨床研究，ESCORT 研究將628 例患者按1∶1 隨機(jī)分配接受卡瑞利珠單抗或研究者選擇的化療方案。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗組的中位OS為8.3 個(gè)月，而化療組為6.2 個(gè)月?；€評(píng)估PD-L1≥1%的患者，卡瑞利珠單抗組和化療組的中位OS分別為9.26.3 個(gè)月（=0.58，95%：0.42～0.81）。研究顯示，與化療相比，二線卡瑞利珠單抗治療可顯著提高晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 患者的總生存，且安全性可控。

ESCORT-1st 研究是ESCC治療領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該研究評(píng)估了卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合最多6 個(gè)周期的紫杉醇加順鉑的療效和安全性。研究納入無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC初治患者，結(jié)果顯示無論P(yáng)D-L1 表達(dá)水平如何，患者均可以從免疫聯(lián)合治療中獲益。TPS≥1 的患者OS和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）均得到延長(zhǎng)；TPS≥10 的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降48%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低49%。值得注意的是，TPS＜1 的患者也可以從聯(lián)合治療中獲益，OS（15 個(gè)月.12 個(gè)月，=0.79）和PFS（6.9 個(gè)月.5.7 個(gè)月，=0.51）均得到延長(zhǎng)。

1.4 特瑞普利單抗（Toripalimab）

1.4.1 新輔助放化療聯(lián)合圍手術(shù)期免疫治療 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院開展了一項(xiàng)旨在評(píng)估nCRT聯(lián)合圍手術(shù)期特瑞普利單抗治療局部晚期ESCC 有效性及安全性的研究。該研究納入20 例患者，13例完成手術(shù)，3 例完成新輔助治療等待手術(shù)，4 例患者仍在接受新輔助放化療?？俻CR 為54%（7/13）。最常見的AEs 是淋巴細(xì)胞減少（13/13）及白細(xì)胞減少癥（9/13）。這13 名患者在術(shù)后6 個(gè)月的中位隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？傊?，NCRT 聯(lián)合圍手術(shù)期特瑞普利單抗治療局部晚期可切除ESCC 是可行且安全的，不過長(zhǎng)期生存結(jié)果有待確定。

1.4.2 姑息治療 在前期的探索性研究中，單藥特瑞普利單抗在轉(zhuǎn)移性ESCC 中顯示出良好的療效，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。JUPITER-06 研究是徐瑞華教授牽頭的一項(xiàng)多中心的Ⅲ期研究，納入對(duì)象均為中國(guó)ESCC 患者，旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 一線治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)ESCC患者PFS，可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，中位OS 顯著延長(zhǎng)（17.0 個(gè)月11.0 個(gè)月），ORR 提高17.2%。

1.5 信迪利單抗

1.5.1 新輔助治療 KEEP-G 03 研究旨在評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合三藥化療（脂質(zhì)體紫杉醇/順鉑/S-1）新輔助治療可切除ESCC 的可行性和安全性?，F(xiàn)有15例患者已完成手術(shù)，該治療方案未導(dǎo)致手術(shù)延期事件發(fā)生，pCR 為26.7%，mPR 率達(dá)53.3%，R0 切除率達(dá)100%，6 例（35.3%）發(fā)生3～4 級(jí)治療相關(guān)AEs，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和貧血，沒有5 級(jí)死亡事件發(fā)生。

1.5.2 保守治療 ORIENT-15 研究是一項(xiàng)比較信迪利單抗聯(lián)合化療與單純化療一線治療晚期ESCC的大型Ⅲ期臨床研究。研究顯示，在所有患者中，信迪利單抗聯(lián)合化療組的中位OS 達(dá)到16.7 個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于雙藥化療組的12.5 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。不僅如此，信迪利單抗聯(lián)合化療也顯著延長(zhǎng)PFS（7.2 個(gè)月5.7 個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低44%。有研究表明，信迪利單抗聯(lián)合化療組的整體安全性可控，兩組治療相關(guān)AEs 發(fā)生率相當(dāng)。健康相關(guān)生活質(zhì)量分析顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療組生活質(zhì)量更佳。

2 靶向治療

食管癌靶向治療的研究主要涉及食管胃交界部癌和食管腺癌，而針對(duì)ESCC 靶向治療的研究相對(duì)較少。目前，ESCC 靶向治療領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，為ESCC 的綜合治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.1 安羅替尼

安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR 和PDGFR 等血管生成通路中的相關(guān)靶點(diǎn)，還能通過抑制c-Kit、Ret、c-Met 等靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移。ALTER1102 研究是首個(gè)評(píng)估抗血管生成抑制劑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC 療效的隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果顯示，對(duì)比安慰劑，安羅替尼可顯著改善經(jīng)治晚期ESCC 患者的PFS，中位PFS 達(dá)3.02 個(gè)月，而安慰劑對(duì)照組為1.41 個(gè)月。該研究的事后分析結(jié)果顯示，對(duì)于無高血壓病史的患者，治療相關(guān)高血壓可能是良好預(yù)后的標(biāo)志物?；谠撗芯?，安羅替尼在ESCC 二線及以上治療獲得《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南2019》Ⅱ級(jí)推薦。

《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南2020》增加了安羅替尼聯(lián)合順鉑和紫杉醇一線治療ESCC 的治療推薦（Ⅲ級(jí)推薦，3 類證據(jù)）。該治療推薦是基于安羅替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療晚期ESCC 的研究（ALTER-E002）數(shù)據(jù)。46 例接受療效評(píng)估的ESCC 患者中取得確認(rèn)的CR 1 例，PR 35 例，SD 7 例。ORR 為78.3%，DCR 為93.5%。在安全性方面，治療相關(guān)的常見AEs 主要為1～2 級(jí)，骨髓抑制是最常見（29.8%）的3 級(jí)及以上AEs。研究顯示，出血管靶向治療聯(lián)合化療在ESCC 一線治療的療效和安全性，但需進(jìn)一步行大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

2.2 阿帕替尼

阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。2019 年一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（CAP 02），旨在觀察和評(píng)價(jià)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線治療晚期ESCC 患者的有效性和安全性。這是免疫聯(lián)合抗血管治療方案在晚期食管癌二線治療的首次探索，中位隨訪7.5 個(gè)月，ORR 為34.6%，DCR 為78.8%，中位的PFS 達(dá)6.8 個(gè)月，中位OS 為15.8 個(gè)月。52 例患者中有23 例（44%）發(fā)生了≥3級(jí)的治療相關(guān)AEs。最常見的3 級(jí)及以上的治療相關(guān)AEs 是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（19%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（19%）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（10%）。未發(fā)生治療相關(guān)死亡?；谠缙跀?shù)據(jù)，雙艾聯(lián)合方案被納入《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南2021》Ⅲ級(jí)專家推薦方案。

2.3 萊洛替尼

針對(duì)EGFR 這一靶點(diǎn)，先后有西妥昔單抗、吉非替尼等藥物在食管癌中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，但是療效欠佳。一項(xiàng)多中心的Ⅰb 期臨床研究，評(píng)估萊洛替尼在至少經(jīng)二線治療失敗、EGFR 過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 中的療效和安全性。該研究共入組81 例患者，分為萊洛替尼250mg、300mg、350mg 3 個(gè)劑量組，ORR 為13.7%（10/73），中位PFS 和OS 分別為2.9 個(gè)月和5.9 個(gè)月。350mg 劑量組患者中位PFS、OS 和ORR 分別為3.4 個(gè)月、8.0 個(gè)月和20%，其中10 例EGFR 過表達(dá)，4 例EGFR 擴(kuò)增?；谇捌谘芯拷Y(jié)果，一項(xiàng)萊洛替尼對(duì)比研究者選擇的化療治療至少經(jīng)二線治療失敗、EGFR 過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 展望

目前免疫聯(lián)合化療取得了重大進(jìn)展，但僅小部分的患者能夠真正取得長(zhǎng)期獲益，因此通過標(biāo)志物將人群精準(zhǔn)篩選出來是迫切需要解決的問題，而且單藥免疫治療的標(biāo)志物并不適合聯(lián)合免疫治療，如在ORIENT-15 研究中，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)高低，免疫聯(lián)合化療都可以獲得明顯的生存獲益。

隨著免疫治療推進(jìn)至晚期ESCC 一線治療，其耐藥問題也逐漸顯現(xiàn)出來，有研究發(fā)現(xiàn)在化療聯(lián)合免疫治療中，由于TIGIT/TIM/IDO 等免疫檢查點(diǎn)的存在，很多患者出現(xiàn)原發(fā)性耐藥或者是繼發(fā)性耐藥?？朔D -1 治療局限性的策略之一是針對(duì)與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點(diǎn)，如T 細(xì)胞免疫球蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）。TIGIT 和ITIM 結(jié)構(gòu)域蛋白，是Ig 超家族的一種受體，在限制適應(yīng)性和固有免疫方面起著關(guān)鍵作用。截至2021 年底，共有23 種針對(duì)TIGIT的單抗或雙抗正在開發(fā)，并處于不同的臨床開發(fā)階段，未來期待其與PD-1 單抗聯(lián)合應(yīng)用的前景。

總之，免疫治療在食管癌領(lǐng)域已取得巨大進(jìn)展，但仍面臨重大的挑戰(zhàn)，包括精準(zhǔn)篩選免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群、免疫治療耐藥后的治療策略等。未來應(yīng)基于高通量測(cè)序?qū)ふ一蚪M遺傳變異特征，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，開展多中心的轉(zhuǎn)化與臨床研究。隨著對(duì)免疫系統(tǒng)的探索不斷深入，未來免疫治療在食管癌治療中會(huì)發(fā)揮更重要的作用。