RPIA基因突變導致核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥1例并文獻復習

宋從磊，童文佳，楊斌

作者單位：安徽省兒童醫(yī)院，a神經內科，b重癥監(jiān)護室，安徽 合肥 230051

核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥（Ribose 5-phosphate isomerase deficiency，RPID），是由2p11號染色體上RPIA基因突變導致的一種罕見的遺傳性白質腦病，多為常染色體隱性遺傳，該病目前無特異性診斷方法，可根據(jù)臨床表現(xiàn)、頭顱腦影像學、血串聯(lián)質譜、尿氣相色譜質譜檢測及結合基因檢測診斷。為提高對本病的認識，現(xiàn)回顧5例病例資料總結如下。

1 病歷資料

1.1 一般情況及病史女，1歲9月，因“步態(tài)不穩(wěn)”于2019年9月在安徽省兒童醫(yī)院就診住院。

病兒1歲內智力、運動發(fā)育與同齡兒相仿，家人描述1歲時病兒可獨站，可抓物，能聽懂簡單指令，但右耳對聲音反應差。1歲后家人逐漸發(fā)現(xiàn)其智力、運動停滯不前，只能發(fā)1～2字單詞，不能連成句，走路時姿勢異常，步態(tài)不穩(wěn)，容易摔倒。曾在外院康復科住院康復治療，考慮發(fā)育遲滯，給予運動功能鍛煉，效果無明顯改善。

出生史：病兒為母親第2胎第2產、足月順產出生，出生體質量2 400 g，否認生后窒息缺氧病史，母親孕期體健。既往史、家族史無特殊。

體格檢查：頭圍43 cm，身高78 cm，體質量8.5 kg，毛發(fā)正常，全身未見色素脫失斑，面部表情自然，言語欠清晰。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球活動正常，眼震（-），咽反射存在，四肢活動度可，肌力Ⅴ級，肌張力偏高，下肢明顯，共濟實驗不能配合，肱二頭肌、肱三頭肌反射正常引出，膝腱反射、跟腱反射活躍，雙側巴氏征陰性。

1.2 相關檢查實驗室檢查：8月齡外院頭顱磁共振示雙側大腦半球白質區(qū)多發(fā)異常信號，考慮髓鞘化不良（圖1）。彌散張量成像示局部神經纖維素略顯稀少。腦干聽覺誘發(fā)電位示ABRⅢ、V波波幅較低，右側各波波形分化不清。腦電圖示左側中央區(qū)慢波、尖慢波發(fā)放。血常規(guī)、生化、血氨、丙酮酸、乳酸、肌酸激酶、同型半胱氨酸、甲功五項、生長激素均未見明顯異常。尿有機酸提示D-阿拉伯糖醇1 058 μmol/L（參考值為0～43 μmol/L）及核糖醇146 μmol/L（參考值0～5 μmol/L）。21月齡復查頭顱磁共振成像（圖1），雙側大腦半球不對稱，左側體積較右側體積小，大腦半球白質區(qū)多發(fā)異常信號，病變范圍改善不明顯。腦電圖示左側中央、頂、顳區(qū)棘波、棘慢波發(fā)放。四肢肌電圖檢查未見異常。眼底檢查未見明顯異常。心臟彩超示少量心包積液。智力測試為中度智力發(fā)育遲緩。

圖1 核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥1例，病兒8月齡頭顱磁共振成像：A～D為8月齡（A為T1序列，B為T2序列，C為FLAIR序列，D為矢狀位）；E～H為21月齡復查，病變范圍改善不明顯

基因檢測：經病兒家人知情同意采集病兒及父母外周血4 mL（未獲得病兒姐姐標本），進行單人全外顯子測序，對可能致病性的基因變異位點使用Sanger測序進行驗證，該病兒檢測到RPIA基因c.622C＞G（p.Q208E）和c.561C＞T（p.G187G）復合雜合變異，分別遺傳自父親和母親（圖2）。c.622C＞G變異未見有相關文獻報道，采用生物信息分析軟件進行致病性預測，其中M-CAP和Mutation_Taster預測有害，phyloP和GERP分析該氨基酸保守性高，人群頻率數(shù)據(jù)庫ESP、1000Genomes和gnomAD未收錄。c.561C＞T變異也未見相關文獻報道，生物信息分析軟件Mutation_Taster預測有害，GTAG預測會影響剪切，人群頻率數(shù)據(jù)庫ESP和1000Genomes未收錄，gnomAD數(shù)據(jù)庫收錄最高人群頻率為0.000 173 8。

圖2 RPIA基因致核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥基因變異病兒基因測序結果：A為遺傳來自父親；B為遺傳來自母親

1.3 診療與隨訪病兒1歲時院外考慮“發(fā)育遲滯”及“髓鞘化不良”，給予B族維生素營養(yǎng)神經及康復功能鍛煉，病情未見明顯改善。至目前隨訪至2020年6月，病兒進行體感訓練和語言訓練，神經系統(tǒng)發(fā)育總體仍落后，但聽指令有進步，模仿意識有提高，27月齡時測頭圍43.5 cm，身高80 cm，體質量10 kg，行走無明顯改善，近1月病兒出現(xiàn)抽搐發(fā)作2次，表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，給予口服左乙拉西坦口服液2 mL一天兩次治療。

2 文獻復習

以（“Ribose 5-phosphate isomerase deficiency”AND RPIA）為檢索式在PubMed中檢索，并以“核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥”為關鍵詞檢索中國知網、萬方醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普資訊及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間至建庫至2020年3月5日，共檢索到4篇英文文獻，共報道了4例核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥病兒，加上本研究報道病兒共5例，分析總結RPIA基因突變導致上述疾病其主要臨床表現(xiàn)及基因變異見表1［1-4］，未見相關中文病例報道。

表1 核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥5例臨床表型、檢查及基因型匯總

3 討論

核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥（RPID，OMIM#608611）是一種極為罕見的白質腦病，目前尚無臨床流行病數(shù)據(jù)，國際罕見病網站（Https：//www.orpha.net）記錄RPID的發(fā)病率約百萬分之一，是戊糖磷酸途徑（PPP）中先天性代謝障礙。van der Knaap等［1］在1999年描述了一個14歲的男孩，該男孩發(fā)育遲緩，精神運動功能退化，癲癇，腦白質病和多元醇代謝異常，推測是由于核糖-5-磷酸異構酶（戊糖磷酸途徑酶之一）的活性不足導致核糖醇和阿拉伯糖醇的積累；隨后，Huck等［2］于2004年在同一病人中證實，在該患者的成纖維細胞中，核糖-5-磷酸異構酶活性不足；2017年Naik等［3］在磁共振波譜（MRS）上發(fā)現(xiàn)患者多元醇的含量升高，后經外顯子組測序確定了核糖-5-磷酸異構酶A（RPIA）為一種新的致病突變；至2019年，又有2例類似癥狀病兒陸續(xù)被報道（Brooks等，2018年；Kaur等，2019年）［4-5］，經過全外顯子組測序確定了編碼核糖-5-磷酸異構酶的基因RPIA中的突變［6］，從而對其進行診斷。

總結自1999年至2019年報道的5例核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥病兒的臨床特點，均存在發(fā)育遲緩、構音障礙，檢查頭顱磁共振提示腦白質病變，尿篩查示多元醇（核糖醇和D-阿拉伯糖醇）含量升高，還可以合并語言發(fā)育延遲、癲癇、共濟失調、眼球震顫、視聽力及周圍神經損害。本文病兒現(xiàn)1歲9月，走路時步態(tài)不穩(wěn)，姿勢異常，說話只能發(fā)1-2字單詞，不能連成句，8月齡時影像學檢查提示大腦半球白質區(qū)多發(fā)異常信號，間隔13月后復查頭顱MR檢查腦白質區(qū)病變范圍減小不明顯，我們知道腦白質髓鞘化過程主要發(fā)生在出生1年內，此后髓鞘化進程緩慢，至2歲完成［7］，所以，對于懷疑遺傳性腦白質營養(yǎng)不良病兒需1歲后進行評估，在間隔六個月以上進行兩次MRI檢查如髓鞘沒有明顯改善時，即可確定了腦白質營養(yǎng)不良［8］。雖然磁共振對腦白質具有非常高的敏感性，可標記病變范圍，但特異性卻不高，只對30%～40%的診斷有幫助［9］。由于多元醇在各種體液中積累和從尿液中排泄，而該病兒尿代謝提示D-阿拉伯糖醇及核糖醇升高明顯，繼而推斷是由先天性代謝異常導致腦白質病變可能。Novarino等［10-12］研究認為對診斷不明的腦白質營養(yǎng)不良疾病，全外顯子組測序（WES）的診斷率約為42%，因此進一步行WES檢查結果發(fā)現(xiàn)RPIA基因c.622C＞G（p.Q208E）、c.561C＞T（p.G187G）存在復合雜合突變，由于核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥為常染色體隱性遺傳疾病，只有純合突變和復合雜合突變才會導致疾病的發(fā)生，病兒雙親的基因檢測發(fā)現(xiàn)，均為雜合攜帶者，無任何疾病表現(xiàn)，病兒為復合雜合突變，符合家系共分離。

磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）是體內葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate，G6P）轉化為5-磷酸核糖（ribose-5-phosphate，R5P）的一系列可逆和不可逆的過程，廣泛存在于肺、肝、乳腺、腦、腎上腺皮質和皮膚。PPP途徑有兩個主要的功能：（1）機體的生物合成提供氧化還原反應的輔助因子NADPH；（2）核酸類物質的合成提供R5P［13］。RPIA基因位于2p11號染色體上，編碼核糖-5-磷酸異構酶，該酶在PPP的非氧化階段中起關鍵作用，催化5-磷酸核糖的可逆性轉化，而缺乏核糖-5-磷酸異構酶會導致神經系統(tǒng)中多元醇（核糖醇和D-阿拉伯糖醇）的逐步積累，由于在神經組織中主動產生多元醇或在腦中選擇性轉運，因此多元醇在中樞神經系統(tǒng)中特別豐富，導致腦白質病和神經病變至髓鞘形成不完全［14-16］。在大鼠前額葉皮層，Stone等［17］指出積累的多元醇可增加線粒體超氧化物的產生并影響大鼠前額葉皮層的抗氧化防御能力。

雖然核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥臨床癥狀出現(xiàn)的早晚存在個體差異，但總結并掌握其核心特征有助于早期診斷、對癥治療，可避免過多檢查，減輕家庭經濟負擔。而目前對于核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥的治療，以往的報道均為對癥治療，其中包括控制癲癇發(fā)作、運動康復鍛煉、改善視聽力障礙等，但總體治療效果不佳，因為樣本量少，故對于病兒的預后還需要擴大樣本量后進行分析。

本研究通過基因檢測，結合臨床表型診斷1例核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥病兒，擴展了基因突變譜，也加深臨床醫(yī)師對該病的認識，該疾病是一種極為罕見的遺傳性戊糖磷酸代謝紊亂，其特征在于進行性白腦病以及腦和體液中核糖醇和D-阿拉伯糖醇水平大大增加后導致包括精神運動延遲，癲癇和兒童期緩慢的神經系統(tǒng)退步，共濟失調，痙攣，視神經萎縮和感覺運動神經病等多種臨床表現(xiàn)［18］。另外，應對懷疑核糖-5-磷酸異構酶缺乏癥的病兒，早期基因檢測，及時干預治療，提高病兒生存質量。