皮脂腺癌八例臨床及病理分析

徐 萍 可 飛 司海鵬

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京，210029

根據(jù)WHO皮膚腫瘤分類(lèi)中定義[1]，皮脂腺癌(sebaceous carcinoma，SC)是顯示皮脂腺分化的惡性腫瘤，臨床比較少見(jiàn)。常發(fā)生在中老年人，平均發(fā)病年齡73歲，全身都可發(fā)生，以頭頸部，尤其是眼周好發(fā)，臨床上眼周的皮脂腺癌會(huì)誤診為霰粒腫、結(jié)膜炎。本研究通過(guò)對(duì)8例皮脂腺癌進(jìn)行臨床特點(diǎn)、病理特征及免疫組化觀察，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)探討其病因與鑒別診斷，減少誤診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院病理科2017年5月至2022年4月診斷的8例皮脂腺癌，均為整形科、皮膚科、普外科手術(shù)切除標(biāo)本。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)中性福爾馬林(10%)固定,包埋后4 μm切片,全自動(dòng)染色儀染色(Tissue-Tek Prisma)；使用DAKO全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀(Omnis)進(jìn)行免疫組化反應(yīng)，沖洗封片后觀察，一抗包括細(xì)胞角蛋白(CK)、雄激素受體(AR)、癌胚抗原(CEA)、人上皮膜抗原(EMA)、P63、波形蛋白(Vimentin)、Ki-67均購(gòu)自DAKO公司。CK、CEA、EMA、Vimentin細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色或棕褐色視為陽(yáng)性，AR、p63、Ki-67細(xì)胞核呈棕褐色染色視為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男3例，女5例，發(fā)病年齡55～92歲，平均72歲。有6例位于眼瞼(占75%，其中5例在右眼瞼)，1例在面部，1例在耳后，但6例患者上眼瞼與下眼瞼均為3例。臨床表現(xiàn)為單個(gè)無(wú)痛性腫塊(圖1)，表面可有潰破，1例呈囊性，臨床初診為表皮樣囊腫；病程2個(gè)月～3年，大約0.3 cm×0.3 cm×0.2 cm～3.3 cm×2.5 cm×2.4 cm，均未查及頸部淺表淋巴結(jié)腫大。8例中有2例分別在手術(shù)后半年及半年、1年后復(fù)發(fā)且均在眼瞼部位。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 8例皮脂腺癌患者一般臨床資料

圖1 面部單個(gè)無(wú)痛性腫塊

2.2 組織病理學(xué) 光鏡下4例有潰瘍形成，腫瘤組織排列成小葉或結(jié)節(jié)狀(圖2)，在表皮下方呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖3)。癌細(xì)胞巢由兩種形態(tài)細(xì)胞組成：胞質(zhì)較少的嗜堿性基底樣細(xì)胞，略呈柵欄狀排列，主要位于周邊；胞質(zhì)豐富呈泡沫狀或空亮的皮脂腺細(xì)胞，多位于中央。高分化SC細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核呈卵圓形，核仁清楚，但柵欄狀排列不明顯；低分化的呈巢索狀，腫瘤胞漿嗜堿性或嗜雙色性增多，細(xì)胞內(nèi)空泡不易見(jiàn)，核漿比高，核仁突出，病理性核分裂和核碎裂易見(jiàn)(圖4)。瘤巢周僅1例見(jiàn)皮脂腺痣結(jié)構(gòu)，1例瘤細(xì)胞在表皮內(nèi)呈Paget樣播散(圖5)。按WHO分級(jí)系統(tǒng)，本研究8例SC中：Ⅰ級(jí)有1例，Ⅱ級(jí)有2例，Ⅲ級(jí)有5例，其中2例復(fù)發(fā)病例分級(jí)均為Ⅲ級(jí)，見(jiàn)表2。

圖2 瘤組織呈結(jié)節(jié)狀(HE，×10) 圖3 真皮內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(HE，×100) 圖4 見(jiàn)壞死及較多核分裂(HE，×200)

表2 皮脂腺癌患者隨訪結(jié)果

2.3 免疫組織化學(xué) 8例均表達(dá)CK、EMA、p63，AR有7例表達(dá)，Ki-67陽(yáng)性率約20%～90%(復(fù)發(fā)的2例陽(yáng)性率均大于70%)，Vimentin除灶性表達(dá)外，大部分癌細(xì)胞不表達(dá)(圖6～9)，CEA均陰性。

圖6 EMA陽(yáng)性(Envision，×200) 圖7 AR陽(yáng)性(Envision，×200) 圖8 Ki67高表達(dá)(Envision，×200) 圖9 Vimentin陰性(Envision，×200)

3 討論

WHO皮膚腫瘤分類(lèi)中定義[1]，皮脂腺癌是顯示皮脂腺分化的惡性腫瘤，臨床比較少見(jiàn)。常發(fā)生在中老年人，種族和性別分布上沒(méi)有區(qū)別，平均發(fā)病年齡73歲。肉眼是無(wú)痛性黃色或粉黃色結(jié)節(jié)，表面可有潰瘍。皮脂腺癌全身都可發(fā)生，臨床上按解剖部位分為眼周及眼外型，眼周型皮脂腺癌約2/3發(fā)生在上眼瞼，認(rèn)為與瞼板腺有關(guān)[2]。小于40歲發(fā)生的常被認(rèn)為是以前疾病(尤其是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)放療后的并發(fā)癥[3]，女性多見(jiàn)；眼外的好發(fā)部位在頭頸、軀干、生殖器，大約25%的皮脂腺癌患者有Muir-Torre綜合征，發(fā)病年齡較輕，眼部病變與其相關(guān)性不大[1]。本組8例中，女性患者略多于男性，平均年齡72歲，有6例位于眼瞼(其中5例在右眼瞼)，1例在面部，1例在耳后，但6例患者上、下眼瞼均為3例，沒(méi)有差異，可能與樣本量少有關(guān)。臨床表現(xiàn)為單個(gè)無(wú)痛性腫塊或結(jié)節(jié)，表面可有潰破，1例呈囊性，臨床初診為表皮樣囊腫。病程2個(gè)月到3年不等，病灶最大徑從0.3 cm～3.3 cm不等，均未查及頸部淺表淋巴結(jié)腫大。8例中有2例在半年及半年、1年后復(fù)發(fā)，均在眼瞼部位。

光鏡下4例有潰瘍形成，腫瘤組織在表皮下方呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),排列成小葉或結(jié)節(jié)狀，低分化的呈巢索狀，小葉中央可見(jiàn)粉刺樣壞死。癌細(xì)胞巢由兩種形態(tài)細(xì)胞組成：胞質(zhì)較少的嗜堿性基底樣細(xì)胞，略呈柵欄狀排列,主要位于周邊；胞質(zhì)豐富呈泡沫狀或空亮的皮脂腺細(xì)胞，多位于中央。皮脂腺細(xì)胞越多，提示腫瘤分化越成熟，高分化SC細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核呈圓形或卵圓形，核仁可見(jiàn)，但柵欄狀排列不明顯；差分化SC胞質(zhì)內(nèi)空泡不易見(jiàn)，嗜堿性或嗜雙色性細(xì)胞增多，核漿比高，核異型性明顯，有突出的核仁，病理性核分裂和壞死易見(jiàn)。依據(jù)腫瘤生長(zhǎng)方式進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)已經(jīng)提出[1]：小葉邊界清楚、大致對(duì)稱(chēng)的為Ⅰ級(jí)；界限清楚，但有浸潤(rùn)或融合的細(xì)胞巢為Ⅱ級(jí)；浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為主，或融合成片為Ⅲ級(jí)，分級(jí)與預(yù)后有關(guān)。按WHO分級(jí)系統(tǒng)，本研究8例SC中：Ⅰ級(jí)有1例，Ⅱ級(jí)有2例，Ⅲ級(jí)有5例，其中2例復(fù)發(fā)病例分級(jí)均為Ⅲ級(jí)。瘤巢周僅1例見(jiàn)皮脂腺痣結(jié)構(gòu)，1例瘤細(xì)胞在表皮內(nèi)呈Paget樣播散，增加了臨床醫(yī)生手術(shù)切除干凈的難度。

癌細(xì)胞免疫組化一般表達(dá)親脂素(Adipophilin)、AR、EMA、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、BerEP4，而CEA陰性[1]，油紅O或蘇丹Ⅳ特殊染色可協(xié)助找到胞質(zhì)空泡狀的皮脂腺細(xì)胞。Yunok等[4]發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)下降可能與預(yù)后不良有關(guān)，或許是眼瞼SC的一個(gè)預(yù)后因素和潛在的治療靶點(diǎn)。我們結(jié)果示8例均表達(dá)CK、EMA、p63，AR有7例表達(dá)，Ki-67陽(yáng)性率20%～90%(復(fù)發(fā)的2例均大于70%)，癌胚抗原均陰性。Bhardwaj等[5]研究顯示Vimentin在66例皮脂腺癌中37(56%)例過(guò)表達(dá)，且這種過(guò)表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著關(guān)系，Vimentin表達(dá)水平高的患者無(wú)病生存率低。與之不同，我們免疫指標(biāo)Vimentin除灶性表達(dá)外，大部分癌細(xì)胞不表達(dá)，可能與樣本量少、未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Perforin在皮脂腺腫瘤中表達(dá)率81%，SC中也有近78%的表達(dá)，特異性和敏感性與adipophilin相似[6]，而且Perforin在淋巴造血腫瘤中也會(huì)應(yīng)用，所以大多數(shù)科室更容易配備。本組研究免疫組化結(jié)果符合皮脂腺癌的病理診斷,但實(shí)用且特異性的免疫指標(biāo)，仍有待繼續(xù)探索。

典型SC形態(tài)容易識(shí)別，但分化差時(shí)，需要與以下腫瘤鑒別：(1)皮脂腺瘤：多位于頭面部、老年人居多，呈膚色或黃色的結(jié)節(jié)，與SC相似，但SC多見(jiàn)于眼瞼，可見(jiàn)到潰瘍。鏡下皮脂腺瘤也呈分葉狀，但無(wú)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞異型性不明顯，壞死和核分裂很少。大多數(shù)情況易區(qū)分，但當(dāng)SC低倍鏡下呈一個(gè)孤立結(jié)節(jié)，邊界較清楚時(shí)容易誤診為良性腫瘤，此時(shí)高倍鏡下觀察到細(xì)胞異型性大，核分裂增多或看到壞死有助于明確良惡性。(2)氣球樣惡性黑素瘤：黑素瘤肉眼上呈黑褐色斑塊或結(jié)節(jié)，表面常壞死、潰瘍，當(dāng)瘤細(xì)胞胞漿透明或嗜酸性時(shí)會(huì)誤認(rèn)為皮脂腺細(xì)胞，但其常呈巢狀或片狀生長(zhǎng)，異型性大，胞漿內(nèi)可見(jiàn)色素顆粒，常有明顯的核仁，且免疫組化S-100、Sox10及Melan-A陽(yáng)性表達(dá)。(3)透明細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌：主要發(fā)生在老年人曝光部位，如面部，鏡下由胞漿透明的鱗狀細(xì)胞巢構(gòu)成，胞漿內(nèi)含糖原，當(dāng)分化低、糖原含量少時(shí)，與皮脂腺癌類(lèi)似，但常觀察到表面上皮巢不規(guī)則的向真皮生長(zhǎng)，與浸潤(rùn)灶有延續(xù)性，缺乏典型空泡狀皮脂腺細(xì)胞特征，必要時(shí)借助特殊染色，若油紅染色陰性、PAS染色陽(yáng)性,可以區(qū)分。(4)Merkel細(xì)胞癌：當(dāng)?shù)头只ぶ侔┮允葔A性細(xì)胞為主時(shí)，二者類(lèi)似，但Merkel細(xì)胞癌沒(méi)有向皮脂分化現(xiàn)象，免疫組化CK20及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性能將二者區(qū)別；(5)乳腺皮脂腺癌：是形態(tài)學(xué)上具有皮膚皮脂腺分化特征的一種原發(fā)性乳腺癌，主要依據(jù)腫瘤位置深淺鑒別二者。若腫瘤位置較深，主體位于乳腺實(shí)質(zhì)，除了浸潤(rùn)癌巢，如果有乳腺導(dǎo)管原位癌成分或找到和正常乳腺導(dǎo)管上皮移行區(qū)更能證明為乳腺原發(fā)，且免疫組化多表達(dá)ER[7]。(6)基底細(xì)胞癌：兩者都在頭面部好發(fā)，SC更集中在眼瞼處，基底細(xì)胞癌可以向皮膚附屬器分化，尤其是伴有皮脂腺分化的基底細(xì)胞癌與分化差的皮脂腺癌更難鑒別。但基底細(xì)胞癌周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列，可見(jiàn)巢周收縮間隙或黏液樣基質(zhì)，且免疫組化EMA、AR陰性；皮脂腺癌中可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈類(lèi)似表皮原位癌或乳腺外Paget樣播散的現(xiàn)象[8]，正常毛囊皮脂腺單位受累或完全被腫瘤代替，而伴皮脂腺方向分化的基底細(xì)胞癌無(wú)此特點(diǎn)；細(xì)胞異型性和核分裂在皮脂腺癌中要更常見(jiàn)。

手術(shù)是治療皮脂腺癌的普遍方式，必要時(shí)追加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，根據(jù)腫瘤分級(jí),還可輔助放療或化療[9]。眼瞼和眼外皮脂腺癌有30%～40%局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，20%～25%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，70%患者診斷后存活超過(guò)5年。我們8例患者進(jìn)行了手術(shù)切除，均未行術(shù)后輔助治療，有2例(25%)復(fù)發(fā)：1例在初次手術(shù)后半年，另1例在半年及一年后復(fù)發(fā)，可能因腫瘤位于眼瞼部位，手術(shù)難以徹底清掃有關(guān)；6例無(wú)復(fù)發(fā)，目前均在隨訪中。手術(shù)安全切除是治療重點(diǎn)，國(guó)際公認(rèn)的術(shù)中Mohs方法可以最大限度保留正常組織，但對(duì)手術(shù)醫(yī)生和設(shè)施要求極高，在我國(guó)應(yīng)用較少。國(guó)內(nèi)主要是擴(kuò)大切除病變組織送檢或者肉眼上評(píng)估安全范圍，甚至臨床診斷為良性腫瘤而不送病理，都會(huì)增加其復(fù)發(fā)率。

目前對(duì)皮脂腺癌研究，主要集中在發(fā)病機(jī)制上，包括(1)遺傳因素：主要包括TP53、RB1、ZNF750、PCDH15、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)等基因突變[10-12]，引起癌基因激活、抑癌基因失活。鑒于SC患者與內(nèi)臟惡性腫瘤(主要是MSI的4個(gè)主要基因突變?cè)斐?的密切關(guān)系，對(duì)于年輕患者，我們需建議患者行胃腸鏡及其他檢查，以早期排除Muir-Torre綜合征[13]。(2)表觀遺傳因素：不僅有miRNA和LncRNA等非編碼RNA調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)[14]，還包含抑癌基因的DNA甲基化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性的喪失(如CDKN2A和CDH1)，從而參與腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制[15]。(3)病毒感染：人乳頭瘤病毒和EVB病毒感染是SC重要的發(fā)病危險(xiǎn)因素[16,17]。(4)免疫逃逸、端粒酶、原癌基因HER2等也參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程[15]。這些分子機(jī)制的研究，提供了靶向治療新的方向，比如對(duì)轉(zhuǎn)移性皮脂腺癌，已經(jīng)有抗程序性死亡受體(PD-1)抑制劑治療成功的報(bào)道[18]?？傊ぶ侔┍徽J(rèn)為是多種因素參與的結(jié)果，隨著越來(lái)越多的分子機(jī)制進(jìn)展，將有助于明確病因，早期診斷、早期治療。

皮脂腺癌較罕見(jiàn)，診斷時(shí)需結(jié)合臨床與病理特征，必要時(shí)輔以免疫組化，避免誤診，減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。