人凝血酶原復(fù)合物的臨床應(yīng)用新進(jìn)展

高明 魏晴

人凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一種以人血漿為原料，經(jīng)分離、提純、病毒滅活后再凍干制成的具有促凝功能的蛋白粉劑[1]。早在20世紀(jì)70年代初，PCC已在歐美地區(qū)率先被商業(yè)化應(yīng)用，國產(chǎn)PCC也有近40年的應(yīng)用史[2-3]。

PCC主要含有4種維生素K依賴的凝血因子，即凝血酶原（FⅡ）、抗乙型血友病因子（FⅨ）、凝血酶原（FⅩ）和凝血酶原轉(zhuǎn)化因子（FⅦ），最早用于乙型血友病FIX的替代治療[2]。20世紀(jì)90年代后，血友病治療逐漸由單一的蛋白替代療法進(jìn)入與基因治療并行的時代（前者是治療或預(yù)防患者自發(fā)出血的金標(biāo)準(zhǔn)）[4]。目前，半衰期延長的重組FIX（extended half-life FIX）是乙型血友病FIX的替代治療的首選藥物[5]。血漿來源的FIX或PCC因療效短常需反復(fù)輸注（易誘發(fā)凝血因子抗體產(chǎn)生和血栓事件，尤其是PCC），在該病中的應(yīng)用不斷減少[6]。然而，因PCC可快速補(bǔ)充維生素K依賴性凝血因子，目前被廣泛用于治療凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ和 FⅩ）獲得性缺乏相關(guān)疾病[7]。其主要應(yīng)用的疾病類型包括：逆轉(zhuǎn)華法林或新型口服抗凝藥導(dǎo)致的出血、心臟手術(shù)患者[尤其是體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）患者]出血、肝功能衰竭相關(guān)凝血功能障礙、創(chuàng)傷性凝血功能障礙（trauma-induced coagulopathy，TIC）等[8]。PCC在止血方面有一定的優(yōu)勢，但存在血栓等副作用[9]。因此，將不同疾病狀態(tài)下PCC的應(yīng)用及風(fēng)險，綜述如下。

1PCC的主要特點(diǎn)

1.1主要組分：PCC產(chǎn)品分為3大類：1）4種凝血因子PCC（4F-PCC），含治療劑量的FⅡ、FⅨ、FⅩ和FⅦ；2）3F-PCC，相對于4F-PCC，缺乏治療劑量的FⅦ；3）活化的凝血酶原復(fù)合物（aPCC，又稱FⅦ旁路活性抑制劑（factor eight inhibitor bypassing activity，F(xiàn)EIBA），含部分活化FⅦ和少量活化FⅡ、FⅨ、FⅩ[8，10]。臨床上4F-PCC應(yīng)用最為廣泛，3F-PCC次之。兩者促凝功能存在一定差異，有學(xué)者建議：體內(nèi)存在充足的FⅦ時（國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR）＜4），可輸3F-PCC；體內(nèi)FⅦ因子不足時（INR＞4），優(yōu)選4F-PCC[11]。aPCC主要在血友病伴抑制物過高時使用（具有嚴(yán)格的適用癥）[12]，或在3F和4F-PCC都缺貨時使用[8，13]。為平衡PCC的促凝作用，現(xiàn)代PCC制品中還含少量的抗血栓蛋白C、S和Z、抗凝血酶（antithrombin，AT）和肝素（見表1）[14]。FDA批準(zhǔn)Bebulin?、Profilnine?（均為3F-PCC）用于FIX替代治療，Beriplex P/N?（4F-PCC）用于逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）治療；加拿大批準(zhǔn)Octaplex?（4F-PCC）用于逆轉(zhuǎn)VKA[14]。

表1 歐美市場主要PCC品牌及其組分

有學(xué)者對比了6種國產(chǎn)PCC（表2，A-F）和Octaplex?（表2，G）中主要凝血因子的含量[15]。6種國產(chǎn)PCC均為4F-PCC，F(xiàn)Ⅸ實際含量均接近標(biāo)示量，符合質(zhì)量要求。需注意，6種國產(chǎn)PCC中的FⅡ、FⅦ和FX的含量均大于標(biāo)出量（表2）。該結(jié)果提示，應(yīng)用國產(chǎn)PCC時需警惕輸注超預(yù)估量的FⅡ、FⅦ和FⅩ伴隨的血栓風(fēng)險[15]。此外，國產(chǎn)PCC也含有一定量的抗血栓蛋白C、S和Z、AT和肝素[15]。

表2 國產(chǎn)PCC主要凝血因子含量

1.2主要優(yōu)勢（相較于FFP）：因早期用于乙型血友病FIX替代的治療，F(xiàn)IX的含量是PCC效能的國際標(biāo)準(zhǔn)[16]。1 IU的FIX相當(dāng)于1 mL新鮮冰凍血漿（FFP）所含F(xiàn)IX量，PCC總凝血因子的濃度相當(dāng)于將人血漿濃縮25倍[2，17]。國際標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR）是反映患者凝血功能的重要指標(biāo)，也是檢測維生素K拮抗劑凝血酶原時間的標(biāo)準(zhǔn)報告方式[18]。研究顯示，PCC可快速改善患者凝血功能（輸注10～15 min后，可檢測INR下降）[17]。相較FFP，PCC能更有效地逆轉(zhuǎn)華法林（warfarin）導(dǎo)致的凝血障礙，2013年美國胸科醫(yī)師協(xié)會就推薦PCC而非FFP治療VKA導(dǎo)致的出血[19-20]。

FFP一般按體重輸注（10～20 mL/kg），PCC凍干粉通常用較小劑量的注射用水（5～40 mL/瓶）稀釋后輸注，對循環(huán)負(fù)荷影響小[21]。PCC制品經(jīng)過嚴(yán)格的病毒滅活，有效降低了細(xì)菌和病毒傳播的風(fēng)險，同時避免血漿輸注引發(fā)的輸血反應(yīng)（如輸血相關(guān)的急性肺損傷、循環(huán)超負(fù)荷等）。此外，PCC為凍干粉，無需解凍，無需考慮ABO同型輸注，運(yùn)輸和輸注方便[10，16]。

1.3輸注管理：美國PCC產(chǎn)品規(guī)格為500 IU、1 000 IU和1 500 IU（每瓶FⅨ效價）[22]。國產(chǎn)PCC規(guī)格包括100、200、300、400、1 000 IU5種[23]。PCC一般在2～8℃保存和運(yùn)輸，切勿凍存。PCC 20～25℃預(yù)溫重懸后，常轉(zhuǎn)移至無菌注射袋中供靜脈滴注用。因重懸劑量較小，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)選用無菌塑料注射器（玻璃注射器可吸附凝血因子）靜脈推注[22，24]。

PCC給藥基本原則如下[16，24-26]：1）一般按體重和INR輸注，需評估患者病情后嚴(yán)格參照產(chǎn)品說明書應(yīng)用；2）體重大于100 kg的肥胖患者，使用劑量不超過說明書單次最大劑量；3）有高血栓風(fēng)險的患者，不建議使用；4）不建議重復(fù)輸注PCC，重復(fù)給藥可增大血栓的風(fēng)險；5）不同PCC產(chǎn)品不能混用；

4F-PCC輸注速率為一般為0.12 mL/(kg·min)，最高速率為8.4 mL/min；aPCC和3F-PCC的輸注速度不宜超過10 mL/min。因體積小濃度高，為減少有效成分損失，無需前置過濾裝置（國產(chǎn)一般要求有過濾裝置）[22，24]。為避免凝血因子失效，PCC懸液建議3 h內(nèi)盡快輸完。為保證輸注足量PCC，可用生理鹽水沖洗管道殘留的PCC。PCC輸注時還需堅持以下原則[22，27]：1）有單獨(dú)的靜脈通道；2）無單獨(dú)通道，輸注前需用生理鹽水將管道沖洗干凈；3）可采取先慢后快的策略（如開始1 mL/min，無不良反應(yīng)可調(diào)整為2～3 mL/min）；4）若患者的脈搏增加或出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)時需減緩甚至停止輸注；5）不能同其他藥物混合輸注。

1.4副作用：PCC最常見的不良反應(yīng)包括：頭痛、惡心和嘔吐等。由于PCC來源于血漿，可能含有少量的A凝集素和B凝集素，非O型患者大量輸注時可誘發(fā)貧血。PCC主要副作用有過敏反應(yīng)（如顏面潮紅、眼瞼水腫、呼吸急促等）和血栓事件（深靜脈血栓、靜脈血栓、末端微血栓等），嚴(yán)重時可危及生命。輸注PCC后，需密切監(jiān)測患者是否有呼吸短促、血管性水腫、胸悶、蕁麻疹和血管栓塞等臨床跡象，若發(fā)生，需立即停止輸注并及時治療[14，28]。

對潛在血栓類疾病的VKA患者輸注PCC，易引發(fā)動脈和深靜脈血栓，可危及生命[29]。因此，利用PCC逆轉(zhuǎn)VKA時，應(yīng)考慮潛在的血栓風(fēng)險（及時檢測患者的凝血功能謹(jǐn)防血栓形成）。此外，抗纖溶類藥物如氨甲環(huán)酸常用于外科手術(shù)預(yù)防出血，同時輸注PCC可加重血栓形成，需避免疊加使用[30]。

1.5禁忌癥：大部分PCC產(chǎn)品含有肝素，故肝素相關(guān)血小板減少癥的患者禁用此品。對PCC中任一組分嚴(yán)重過敏者禁用[14，24]。心肌梗死、DIC、變異性哮喘、短暫性腦缺血患者、不定期心絞痛、3個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的外周血管病變的患者（處于高凝狀態(tài)），不建議使用PCC。兒童及孕產(chǎn)婦，安全性未明，慎用[31]。

2臨床應(yīng)用

2.1華法林的逆轉(zhuǎn)治療

2.1.1整體進(jìn)展：華法林（warfarin）最常用的VKA，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶限制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成發(fā)揮抗凝作用[32]。盡管已不是預(yù)防血栓的一線藥物，華法林目前在二尖瓣狹窄、人工機(jī)械心臟瓣膜、嚴(yán)重肝腎損傷和原發(fā)性血栓（如抗磷脂綜合征）等疾病中仍被廣泛應(yīng)用[33-35]。然而，臨床上1.7%～4.64%大出血、0.53%～1.7%的胃腸道出血、0.25%～1.08%的顱內(nèi)出血及0.17%～0.52%的致命性出血與華法林相關(guān)[27，36]。

華法林在體內(nèi)的半衰期為6 h，僅停藥不能快速地逆轉(zhuǎn)其作用。對于華林法治療后出血或INR顯著升高的患者，需及時接受華法林逆轉(zhuǎn)治療（及時補(bǔ)充維生素K依賴性凝血因子）[37]。2010年第一篇比較4F-PCC和FFP逆轉(zhuǎn)華法林出血的臨床隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示，4FPCC較FFP快速止血效果更佳，二者不良反應(yīng)率相當(dāng)[38]。SARODE等2013年發(fā)表的比較4F-PCC和FFP逆轉(zhuǎn)華法林的3期RCT顯示：輸注4F-PCC（98例）或FFP（102例）24 h后止血效果相當(dāng)（72.4% vs.65.4%）；輸注30 min后，4F-PCC組INR≤1.3的患者比例更高（62.2% vs.9.6%）[39]。多篇研究也得到相似的結(jié)論，即4F-PCC相較于FFP能更快速逆轉(zhuǎn)華林法引起的出血，不良預(yù)后相當(dāng)（或更低）[7，40-41]。3F-PCC也有類似的表現(xiàn)，KOH等最近報道了102例INR≥1.5的接受華法林治療的患者輸注3F-PCC后，62%的患者INR下降至理想值，且無血栓事件發(fā)生[42]。目前，PCC（尤其是4F-PCC）逆轉(zhuǎn)VKA出血已被列入相關(guān)指南中[27，43]。

2.1.2用量：FDA推薦按“體重和INR”應(yīng)用PCC治療華法林相關(guān)出血（表3）[44]。PCC用量與早期文獻(xiàn)中乙型血友病常用治療劑量相似（20～40 IU/kg）[45]。相較于乙型血液病患者（FIX遺傳性缺陷），注射華法林的病患FIX含量相對較高，因此PCC逆轉(zhuǎn)華法林用量理論要低于FDA推薦量[22]。然而，目前尚無RCT進(jìn)一步優(yōu)化其應(yīng)用劑量。

表3 4F-PCC用于華法林逆轉(zhuǎn)治療推薦用量

近年來，許多專家推薦按固定劑量（如1 000～1 500 IU）輸注PCC逆轉(zhuǎn)VKA相關(guān)出血[17，46]。其優(yōu)點(diǎn)主要有：1）無需更新患者體重及INR數(shù)據(jù)（INR測定常需30～60 min），避免延誤治療；2）可減少了輸注總劑量（如100 kg患者INR4.5，固定劑量PCC為1 500 IU，按體重給藥需3 500 IU），既節(jié)約成本也降低了血栓風(fēng)險。SCHWEBACH等綜述了2018年以前固定劑量和按體重輸注的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，1 000～1 500 IU的PCC大部分情況下可逆轉(zhuǎn)VKA（患者INR基礎(chǔ)值過高、體重過重（＞100 kg）、顱內(nèi)出血時需加大劑量）[17]。STOECKER等近期的一項RCT研究對比了固定劑量1 500 IU（34例）和按體重（37例）輸注PCC逆轉(zhuǎn)華法林的效果，按體重組治療后INR≤1.5百分比為89.2%，固定劑量組為61.8%（P＜0.05）[47]。2020年美國心臟協(xié)會專家共識首次推薦1 000 IU PCC治療一般性大出血，1 500 IU治療顱內(nèi)出血[48]。然而，固定劑量策略的普適性尚待更多的RCT論證。

需注意，PCC僅在VKA患者需快速糾正凝血功能缺陷時使用（如急診手術(shù)、大量出血）。若無需快速糾正，減少維生素K拮抗劑的給予或補(bǔ)償維生素K即可[31]。已有多例重復(fù)輸注PCC（特別是凝血因子量高于標(biāo)出量的PCC品牌）引起血栓事件的病例報道[49-50]，故不建議重復(fù)輸注PCC逆轉(zhuǎn)VKA出血。

2.1.3監(jiān)測：INR是監(jiān)測華林法效果的有效指標(biāo)，然INR本身受到基因多態(tài)性、出血、肝功能衰竭等多種因素影響。由于不同研究者設(shè)置的目標(biāo)INR不同，部分研究未檢測INR，INR在PCC逆轉(zhuǎn)華法林中的監(jiān)測作用存在爭議[51]。大部分VKA逆轉(zhuǎn)目標(biāo)INR為1.3～1.5[52-53]。對于接受PCC逆轉(zhuǎn)華林法的患者，為評估PCC輸注效果，需測定治療前及輸注30 min后INR值，若PCC輸注30 min后，INR未能逆轉(zhuǎn)至目標(biāo)值，患者預(yù)后相對較差。除INR外，PCC逆轉(zhuǎn)治療時，臨床醫(yī)生還應(yīng)關(guān)注患者的出血狀況如血壓的變化、血紅蛋白的改變、出血情況等。

2.2新型口服抗凝藥的逆轉(zhuǎn)治療

2.2.1整體進(jìn)展：大量研究已證實新型口服抗凝藥物（FXa抑制劑或凝血酶抑制劑）的療效和安全性都比傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑更佳[33]。使用新型FXa抑制劑或凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群）引發(fā)致命出血（如顱內(nèi)和胃腸道出血）的概率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)維生素K拮抗劑[54]。目前超80%的深靜脈血栓（VET）首選處方藥為FXa選擇性抑制劑（如阿哌沙班和利伐沙班）[33]。伊達(dá)魯珠單抗（Idarucizumab）是達(dá)比加群的解毒劑，Andexanet alpha是Ⅹa因子抑制劑的特異性逆轉(zhuǎn)藥（可逆轉(zhuǎn)阿哌沙班和艾多沙班的作用），但這些藥物價格過于昂貴（如一療程Andexanet alpha價格約3～6萬美元）[55]。PCC中含有高濃度的FⅡ、FⅫ、FⅨ和 FⅩ，最終激活凝血共同途徑促進(jìn)FXa活化，理論上可逆轉(zhuǎn)FXa抑制劑的抗凝作用。2011年一項雙盲對照實驗首次提供了4F-PCC逆轉(zhuǎn)新型口服藥的實驗室證據(jù)：研究者給6名服用利伐沙班的健康志愿者輸注50 IU/Kg的4F-PCC，可完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝效果[52]。目前，廉價的PCC是眾多患者逆轉(zhuǎn)口服新型抗凝藥首選藥物[55-57]。

美國胸科醫(yī)師協(xié)會和神經(jīng)危重癥護(hù)理協(xié)會指南推薦4F-PCC或aPCC用于逆轉(zhuǎn)FXa抑制劑[27，48]。有觀察性研究支持該指南，數(shù)據(jù)量最大的一項為Panos等663例Xa因子抑制劑相關(guān)顱內(nèi)出血PCC輸注回顧性分析（55.2%的患者服用阿哌沙班，44.8%服用利伐沙班）。該研究結(jié)果顯示：79.4%使用4F-PCC的患者（315例，中位數(shù)劑量：43.8 IU/kg），88.1%使用aPCC患者（118例，劑量26.7 U/kg）后出血狀況均明顯改善[58]。相較于4F-PCC，aPCC逆轉(zhuǎn)效果似乎更佳，然活化的FⅦa更易誘導(dǎo)凝血酶形成，血栓風(fēng)險高[59]?？傮w而言，PCC逆轉(zhuǎn)新型口服抗凝藥的療效尚需RCT研究證實。

2.2.2用量：目前，對于口服FXa抑制劑或凝血酶抑制劑（阿加曲班、達(dá)比加群、比伐盧定）的逆轉(zhuǎn)治療，PCC一般僅在其他支持治療（如口服活性炭2～4 h、抗纖溶藥物）無明顯作用時使用，指南推薦劑量為50 IU/Kg[27，48]。近年來，有觀察性研究顯示20～50 IU/Kg的劑量可有效逆轉(zhuǎn)新型抗凝藥的效果，并降低了血栓風(fēng)險，然其合適劑量尚待更多RCT證實[60]。

2.2.3檢測：FXa抑制劑可以不同程度地提高INR，但臨床意義有限。因為，INR和維K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含量直接相關(guān)，與FXa不直接相關(guān)[61]。在PCC逆轉(zhuǎn)新型口服抗凝藥時一般不常規(guī)性測定INR[62]。然而，INR的變化趨勢可以反映PCC的凝血因子的效力，若藥效時間低于新型抗凝藥，可能發(fā)生FXa抑制劑誘導(dǎo)的二次出血。有學(xué)者建議通過anti-FXa檢測反映FXa抑制劑的抗凝效果，但anti-FXa和逆轉(zhuǎn)FXa抑制劑的止血功效似乎缺少相關(guān)性（有待更多數(shù)據(jù)完善）[56]。目前，多數(shù)研究以“止血”評價PCC逆轉(zhuǎn)新型口服抗凝藥的功效，尚缺乏有說服力的實驗室指標(biāo)。

2.3心臟手術(shù)出血

2.3.1整體進(jìn)展：需心臟手術(shù)的患者因高齡（多60歲以上）、心肺功能不全、長期服用抗血栓藥物等因素，自身凝血功能較差[63]。體外循環(huán)（CPB）時，大量失血、大量輸液造成血液稀釋、注射肝素或魚精蛋白等因素可加重凝血因子缺陷，易誘發(fā)出血造成ICU護(hù)理時間延長、二次開胸和死亡等不良預(yù)后[64]。因此，心臟手術(shù)患者（尤其是CPB患者）常需接受促凝治療。

4F-PCC和FFP用于心臟手術(shù)中兩種常見的抗凝治療方式[64-65]。多篇病例報道和觀察性均指出CPB患者輸注PCC止血效果更佳，但RCT研究較少[65-66]。2010年DEMEYERE等的一項小樣本量RCT研究比較了PCC和FFP在CPB患者逆轉(zhuǎn)VKA的效果，發(fā)現(xiàn)1 h內(nèi)PCC組（20例）止血效果（INR下降程度幅度和出血情況）優(yōu)于FFP（20例）[38]。2021年KARKOUTI等的CPB患者雙中心RCT結(jié)果顯示：1）4F-PCC組（54例）相較于FP組（47例）24 h內(nèi)輸入紅細(xì)胞少（中位數(shù)：2.2 U vs.3.2 U）、胸管引流少（中位數(shù)：450 mL vs.700 mL）、住院時間短（中位數(shù)：9.3 vs.12.3天）；2）兩組之間不良事件（急性腎損傷、血栓等）差異無統(tǒng)計學(xué)意義[67]。SMITH等最近發(fā)表CPB患者的RCT研究也得到相同的結(jié)論：PCC組用血量及輸血反應(yīng)均低于FFP組，止血效果優(yōu)于FFP[68]。然而，3篇RCT研究中患者CPB持續(xù)時間均在3 h內(nèi)，3 h以上的CPB患者（凝血功能更加脆弱）PCC和FFP的止血差別待明確。非CPB患者使用PCC和FFP的區(qū)別也待厘清。需注意，CPB患者由于血液稀釋等多種因素抗凝血酶活性降低（無法有效抑制FXa和凝血酶的活性），快速地補(bǔ)充PCC可引發(fā)血栓[8]，VADLAMUDI等報道了一例胸部動脈瘤患者接受4FPCC和冷沉淀聯(lián)合輸注后發(fā)生心內(nèi)血栓[69]。

2.3.2用量：多數(shù)心外手術(shù)研究采取 “體重和基礎(chǔ)INR”策略輸注PCC，劑量為15～25 IU/kg（表5為Cofact?品牌PCC的給藥策略，供參考）。KARKOUTI的研究中采取固定劑量給藥（體重60 Kg以內(nèi)的給藥量1500 IU，60 Kg以上給藥量為2 000 IU）[67]。SMITH的最新研究中PCC劑量降至15 IU/kg時止血效果可觀，不良反應(yīng)率似乎有所降低[68]。然而，更低劑量PCC（＜15 IU/kg）是否適用于心臟手術(shù)患者值得商榷。歐洲麻醉協(xié)會對心臟手術(shù)患者PCC劑量推薦：1）使用VKA治療時，PCC劑量為25 IU/kg，若存在血栓風(fēng)險可減半（12.5 IU/kg）；2）使用新型抗凝藥治療時，在無特異性解毒劑時可使用PCC，劑量為25 IU/kg或2 000 IU/次[16]。

表5 Cofact?品牌PCC給藥策略

2.3.3監(jiān)測：指南推薦心臟手術(shù)患者（尤其是CPB）輸注PCC，需及時測定患者INR（大部分研究目標(biāo)INR為1.5左右），謹(jǐn)防PCC輸注不足或過量。一般建議治療前和輸注后24 h內(nèi)多次測定INR[16]。此外，指南推薦現(xiàn)代黏彈性凝固檢測技術(shù)指導(dǎo)PCC輸注，主要包括血小板圖TEG檢測、外源性凝血途徑旋轉(zhuǎn)式血栓彈力儀檢測（extrinsically activated ROTEM，EXTEM）、內(nèi)源性凝血途徑旋轉(zhuǎn)式血栓彈力儀檢測（intrinsically activated ROTEM，INTEM）等[16]。有研究指出，VKA治療患者凝血酶減少可通過EXTEM凝血時間（clotting time，CT）準(zhǔn)確反應(yīng)[70]。而且EXTEM檢測對肝素不敏感，可能更適用于檢測含肝素PCC的輸注效果[61]。一項觀察性研究監(jiān)測了13例外傷患者輸注4F-PCC后EXTEM和INTEM 凝血時間的變化，EXTEM CT（參考值38～79 s）從101（73～172）s降至78（65～117）s，而INTEM CT無明顯下降[71]。然而，粘彈性凝固檢測技術(shù)當(dāng)下并非醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍應(yīng)用，EXTEM檢測指導(dǎo)心外患者輸注PCC的研究尚匱乏。

2.4肝功能衰竭患者

2.4.1整體進(jìn)展：肝臟是凝血因子（如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等）、抗凝蛋白（如蛋白C、S等）和纖溶系統(tǒng)蛋白（纖溶酶原、纖溶酶抑制劑等）合成的部位[72]。急性肝損傷（acute liver failure，ALF）或終末期肝?。╡nd-stage liver disease，ESLD）患者凝血功能脆弱（促凝和抗凝功能均較差），有創(chuàng)操作（如手術(shù)）可加重凝血負(fù)擔(dān)，誘發(fā)出血或血栓[73]。肝功能衰竭患者常需輸注大量的FFP或補(bǔ)充維K改善凝血功能，然而，輸注大量血漿（超過800 mL）不僅無法有效改善凝血功能反而存在循環(huán)超負(fù)荷、中心靜脈壓升高、低鈣血癥等副作用[74]。

近年來，4F-PCC因凝血因子濃度高、輸注劑量小的優(yōu)勢越來越多地被用于肝功能衰竭患者的促凝治療中[75]。然而，目前僅觀察性研究報道了肝衰患者使用4F-PCC的效果，缺乏相應(yīng)的RCT研究。2003年，LORENZ等對21例嚴(yán)重肝損傷出血（或介入治療）的患者輸注25.7 IU/kg PCC，76%的患者臨床表現(xiàn)有提升，且無明顯副作用[76]。DREBES等近期回顧性追蹤105例肝衰患者（ALF或ESLD）的輸血的情況，發(fā)現(xiàn)單次使用4F-PCC（中位數(shù)，22 IU/kg）可使大部分患者INR從2～3降低到1.8～1.9，22%～25%的病例降至INR≤1.5（理想INR）；隨訪4周后，輸注PCC的患者均無心腦血管事件發(fā)生，但有3例發(fā)生靜脈血栓[77]。HUANG等報道31例危重癥肝病患者（MELD評分中位數(shù)為29（MELD＞20為高危））輸注PCC 24 h內(nèi)，INR從2.8降至2.0，19.4%的患者降至1.5或以下[78]。上述研究證實PCC是預(yù)防或治療肝功能衰竭患者出血的有效藥物。然而，相關(guān)研究多數(shù)為觀察性質(zhì)，且未設(shè)置未輸4F-PCC對照組，同時輸注了其他血制品（如血漿、冷沉淀等），INR的改善并非4F-PCC直接相關(guān)。未來需RCT研究佐證4F-PCC在肝功能衰竭患者中的作用。

2.4.2用量：相關(guān)研究中，肝衰患者出血或侵襲性操作時使用的4F-PCC多為25 IU/kg左右，整體劑量為1 000～2 000 IU，目標(biāo)INR為1.5。CHENDORF等隨訪輸注4F-PCC ESLD患者（347例）4周，血栓發(fā)生率為5.5%[79]。有研究統(tǒng)計分析ESLD患者應(yīng)用4F-PCC的情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)生血栓的患者PCC平均輸注量幾乎是未發(fā)生血栓組的3倍[80]。少數(shù)研究因INR值較高重復(fù)給予4F-PCC，這可能導(dǎo)致FX和凝血酶累積（二者半衰期較長）誘發(fā)血栓[80]。ESLD患者體內(nèi)FⅦ減少，但血液中內(nèi)源性的凝血酶生成能力正常，為預(yù)防血栓需避免短時間內(nèi)輸注高劑量PCC。ESLD或肝移植患者體內(nèi)的抗凝血酶（AT）水平降至正常人25%～50%左右，僅部分PCC產(chǎn)品中含少量的AT（不足以糾正AT缺陷）[81-82]。理論上同時輸注AT和PCC可能降低肝衰病人發(fā)生血栓事件，但缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)支持。

2.4.3監(jiān)測：INR反映的主要是血小板、凝血抑制劑、纖溶酶等相關(guān)的凝血因子變化，但由于肝衰患者抗凝血酶蛋白缺陷（正常情況下伴隨促凝蛋白減少而減少），該指標(biāo)不能精確預(yù)測肝衰患者急性的血栓形成或溶解[82]。盡管INR和肝衰患者預(yù)后有一定相關(guān)性（INR＞3時，肝衰患者出血風(fēng)險較大），單純糾正INR至基準(zhǔn)值，并不能使肝病患者出血率降低至整體水平以下（尤其是有創(chuàng)操作時）[83]。因此，輸注4F-PCC后只看INR值意義不大，但I(xiàn)NR的變化趨勢有一定臨床意義[8]。現(xiàn)代黏性彈力檢測（viscoelastic hemostatic assay，VHA）對肝病患者實時凝血狀況的檢測有較大的優(yōu)勢，然尚缺乏VHA指導(dǎo)肝病患者輸注4F-PCC的相關(guān)指南。

2.5創(chuàng)傷相關(guān)的凝血功能障礙

2.5.1整體進(jìn)展：創(chuàng)傷引起的凝血功能障礙（traumainduced coagulopathy，TIC）是一種外傷患者急性發(fā)生的多因素凝血障礙綜合征，發(fā)生率約25%～40%，是外傷患者進(jìn)展為重癥或死亡的重要原因之一[84]。外傷患者入院時，醫(yī)源性的血液稀釋（晶體或膠體的大量使用）可加劇TIC[85]。為避免出血性休克，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者宜盡早輸注血制品（血漿、血小板 和紅細(xì)胞）。年齡較大的患者，血漿類產(chǎn)品的輸注加量會增大循環(huán)超負(fù)荷的風(fēng)險[86]。PCC等凝血因子制品有利于減少血制品的輸注量，在TIC中應(yīng)用廣泛。

ZEESHAN等人的回顧性傾向評分匹配隊列研究分析了腦外傷病人急診入院60 min內(nèi)單獨(dú)輸注FP（234例）或FP+PCC（234例）的情況，結(jié)果顯示：1）FP+PCC組的患者24 h對血漿和紅細(xì)胞需求更少，整體死亡率低于FP組（FP+PCC）；2）FP+PCC組相較于FP組，雖然深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率沒有差異，術(shù)后急性腎損傷和急性呼吸窘迫的發(fā)生率卻更低[87]。INNERHOFER等人的RCT研究顯示PCC組（52例）相較于FFP組（48例），急救率低（4% vs.52%）、大量輸血率低（12% vs.30%）、多器官損傷率低（50% vs.66%）[88]。歐洲創(chuàng)傷中心的相關(guān)研究也支持上述研究的觀點(diǎn)—嚴(yán)重創(chuàng)傷病人入院后宜盡早使用4F-PCC等凝血因子產(chǎn)品，可有效降低后續(xù)輸血需求并積極改善患者預(yù)后[87-88]。需注意的是，為糾正TIC通常還需輸注其他的凝血血制品（包括人濃縮纖維蛋白原、冷沉淀、血小板、FXIII 復(fù)合物等）。因此，相關(guān)研究中臨床指標(biāo)的改善可能是PCC和其他產(chǎn)品的協(xié)同效應(yīng)[89]。

2.5.2用量：早在2016年歐洲指南就推薦PCC用于創(chuàng)傷患者出凝血治療，主要在3種情況適用：1）急需逆轉(zhuǎn)VKA出血的創(chuàng)外患者宜盡早使用；2）創(chuàng)傷后新型口服抗凝藥導(dǎo)致的嚴(yán)重出血；3）纖維蛋白原水平正常時，黏性彈力檢測發(fā)現(xiàn)患者凝血缺陷。然而，因不同廠家PCC各凝血因子含量存在差異，該指南未推薦確切PCC劑量[90]。有觀察性研究報道，35 IU/kg的PCC對TIC患者達(dá)到目標(biāo)INR（1.5）的時間遠(yuǎn)快于25 IU/kg（1.9 h vs.6.9 h）。還有研究報道，40 IU/kg并不會導(dǎo)致需逆轉(zhuǎn)VKA的TIC患者發(fā)生顱內(nèi)出血。然而，動物實驗顯示50 IU/kg劑PCC可誘發(fā)DIC。多數(shù)TIC患者4F-PCC輸注劑量為20～25 IU/Kg[91-92]。近期，歐洲麻醉協(xié)會推薦對創(chuàng)傷患者4F-PCC劑量為25 IU/kg，聯(lián)合FFP輸注效果更佳；若患者有潛在血栓發(fā)生的風(fēng)險，可減半輸注（12.5 IU/k/g）。該指南還建議25～50 IU/kg的4F-PCC用于TIC患者逆轉(zhuǎn)新型口服抗凝藥[16]。

2.5.3監(jiān)測：標(biāo)準(zhǔn)的凝血測試（如INR、PT、APTT）檢測的是患者血漿標(biāo)本（不含紅細(xì)胞），而紅細(xì)胞也是止血的重要一環(huán)，故這些指標(biāo)不能真實模擬體內(nèi)凝血過程。標(biāo)準(zhǔn)測試還存在不能檢測血栓大小、無法反映創(chuàng)外病人纖溶亢進(jìn)的程度等特點(diǎn)。現(xiàn)代粘彈測試（VHI，包括TEG和ROTEM）使用的是全血樣本，更加貼近真實情況，無需離心幾分鐘出結(jié)果較方便，越來越多被用于監(jiān)測TIC 的發(fā)生[93]。TIC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1）創(chuàng)傷患者損傷評分＞15；2）存在持續(xù)出血；3）纖維蛋白原10 min聚合值（FibA10）＜9 mm或EXTEM CT＞90 s[88]。歐洲專家建議利用FibA10指導(dǎo)纖維蛋白的輸注，EXTEM CT來指導(dǎo)患者輸注PCC。FibA10＜9 mm時需補(bǔ)充纖維蛋白原，EXTEM CT＞90 s時可補(bǔ)充4F-PCC（20～30 IU/kg，Prothromplex Total 600 IE，Baxter，Vienna，Austria）[94]。成功逆轉(zhuǎn)TIC的表現(xiàn)為患者無明顯的出血，F(xiàn)ibA10＞8且ExCT＜78 s[88]。需注意的是，PCC產(chǎn)品幾乎不含AT但含有較高量的FⅡ（部分產(chǎn)品實際含量遠(yuǎn)高于標(biāo)示量）。有觀察性研究發(fā)現(xiàn)，PCC輸注后創(chuàng)外患者抗凝血酶活性低于單純FP輸注，存在血栓風(fēng)險[94]。因此，PCC輸注前應(yīng)檢測血漿ATⅢ（FⅡ主要拮抗劑），或ATⅢ和PCC同時輸注糾正TIC。

3總結(jié) 本文綜述了PCC的主要特點(diǎn)及5種主要疾病中研究進(jìn)展及用量用法。整體而言，4F-PCC在出血尤其是嚴(yán)重出血時均展現(xiàn)出良好的止血效果。在大部分研究中，PCC的使用均是相對安全的，較少誘發(fā)血栓事件。目前，F(xiàn)DA有較明確的PCC逆轉(zhuǎn)VKA的指南。但在外科相關(guān)出血中，患者自身的凝血狀況更為復(fù)雜，輸注PCC的同時經(jīng)常輸注其他的凝血因子制品，確切的療效尚需更多的RCT研究明確。由于INR檢測的局限性，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)積極開展粘彈性測試等現(xiàn)代凝血檢測方法觀測并指導(dǎo)PCC的使用。PCC在心外、肝外和創(chuàng)外患者中確切作用及應(yīng)用指南均待完善。需強(qiáng)調(diào)的是，PCC品牌繁多，使用時應(yīng)嚴(yán)格參照產(chǎn)品說明書，切勿盲目照搬指南。不同人群凝血功能和疾病狀態(tài)均存在差異性，PCC類產(chǎn)品尤其是國產(chǎn)PCC對中國人群的作用相關(guān)的臨床研究較少，相關(guān)指南待完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突