中山大學(xué)項鵬團隊聯(lián)合易慧敏團隊提出間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合征新機制

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項鵬教授、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院易慧敏教授課題組合作開展研究，近日在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的論文，研究揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)控膽堿能抗炎通路抑制炎癥，治療急性呼吸窘迫綜合征的新機制。

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種以急性彌漫性炎癥性肺損傷和嚴(yán)重低氧血癥為特點的呼吸系統(tǒng)急危重癥，常見病因包括膿毒癥、休克、創(chuàng)傷等。ARDS的發(fā)病率約60/10萬人，死亡率近50%。目前臨床對該病缺乏有效治療藥物，仍以呼吸支持、營養(yǎng)支持等手段為主，迫切需要研發(fā)新的治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種最早從骨髓中分離，隨后發(fā)現(xiàn)廣泛分布于機體各組織的成體干細(xì)胞。因其來源廣泛、易于擴增、能夠多向分化，具有免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)病損組織等功能，提示MSC有望成為ARDS治療的候選方案。初步臨床研究證實MSC在治療ARDS中的安全性，然而由于2期臨床試驗療效不穩(wěn)定，制約了MSC的廣泛應(yīng)用。因此，系統(tǒng)解析MSC的治療機制至關(guān)重要。

該團隊前期開展的一項單臂臨床研究中，22例中重度ARDS患者移植單劑量MSC后，患者氧合指數(shù)在輸注24小時內(nèi)迅速改善（Intensive Care Med.2020）。伴隨著臨床癥狀的改善，觀察到患者出現(xiàn)心率減慢、動脈壓下降的趨勢，提示副交感神經(jīng)系統(tǒng)可能參與了MSC的治療過程。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)治療有效的患者體內(nèi)乙酰膽堿水平顯著上升。已有研究證明，副交感神經(jīng)不僅調(diào)控心率、血壓，還可以釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿控制全身炎癥反應(yīng)，被稱為膽堿能抗炎通路（CAP）。那么，MSC抑制肺損傷后的炎癥反應(yīng)是否與膽堿能抗炎通路相關(guān)呢？

為了驗證這一假設(shè)，研究人員構(gòu)建小鼠ARDS模型，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注MSC明顯緩解了肺損傷癥狀，同時，膽堿能系統(tǒng)相關(guān)基因ChAT、VAChT在肺組織中表達(dá)量顯著增加，提示CAP可能在MSC治療ARDS的過程中發(fā)揮重要作用。課題組隨后證實MSC主要通過合成、分泌前列腺素E2促進(jìn)ChAT表達(dá)和乙酰膽堿產(chǎn)生。

為了進(jìn)一步探索能否通過直接激活膽堿能抗炎通路治療ARDS，團隊發(fā)現(xiàn)僅有煙堿型受體（nAChR）激動劑能夠顯著抑制炎癥并改善ARDS癥狀，提示調(diào)控膽堿能抗炎通路可能是ARDS治療的新途徑。在此基礎(chǔ)上，研究人員嘗試?yán)脽焿A型乙酰膽堿受體激動藥物洛貝林（Lobeline）對ARDS患者進(jìn)行治療。與僅接受常規(guī)治療的患者相比，接受Lobeline治療的10名患者在治療后通氣指數(shù)明顯改善，并且患者肺泡灌洗液IL-1β、TNF-α等炎癥因子分泌明顯減少，有效提高了ARDS患者生存率。

▲MSC治療通過CAP改善肺損傷

團隊人員發(fā)現(xiàn)了MSC能夠促進(jìn)乙酰膽堿的合成與分泌，通過α7nAChR依賴的途徑抑制巨噬細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，有效緩解肺部炎癥。在此基礎(chǔ)上，提出了激活膽堿能抗炎通路治療ARDS的新策略，并探索了“老藥新用”治療ARDS的可能性，具有重要的臨床意義。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項鵬教授和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院易慧敏教授為本論文的通訊作者，張小然特聘副研究員為該論文的獨立第一作者。