人型支原體腦膜炎1 例

馮艷錦， 侯德仁

作者單位：中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 410000。

人型支原體是泌尿生殖系統(tǒng)中的共生微生物，引起泌尿系統(tǒng)感染較常見，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染多見于垂直傳播所致的新生兒感染，成人支原體腦膜炎極為罕見。本文報告1 例湘雅三醫(yī)院近期收治的經(jīng)腦脊液宏基因組二代測序確診的人型支原體腦膜炎患者的臨床資料，為支原體腦膜炎的診治提供參考。

1 臨床資料

患者男，59 歲，因“頭痛發(fā)熱6 d”于2021年7 月1 日收入本院神經(jīng)內(nèi)科治療?；颊呷朐呵?0 d 因淋雨時間較長，當(dāng)天晚上即表現(xiàn)鼻塞、流涕等輕微感冒癥狀，伴有尿頻，無尿急、尿痛、腰酸等不適，未予重視。6 d 前出現(xiàn)發(fā)熱伴頭痛，頭痛表現(xiàn)為觸摸頭皮時全頭部針刺樣疼痛，尤以額頂部為甚。自測體溫37.7℃，伴全身疲乏無力，雙下肢肌肉酸痛，就診于社區(qū)醫(yī)院，予以阿昔洛韋抗病毒治療2 d，后加用頭孢菌素類抗生素（具體不詳）抗感染治療3 d，但頭痛發(fā)熱癥狀仍進行性加重，體溫最高可達41.0℃，午后至夜間體溫偏高。自發(fā)病以來，精神體力差，睡眠和食欲變差，大便正常，小便次數(shù)增多。

入院查體，體溫：38.1℃， 心率： 97 次/min，呼吸： 20 次/min，血壓： 147/94 mmHg，神清語利，雙側(cè)瞳孔等大等圓， 約3 mm，對光反射靈敏，頸稍有抵抗感。四肢肌力、肌張力正常，四肢深淺感覺正常，雙側(cè)腱反射正常，共濟運動無異常，雙側(cè)Babinski 征 （－），Kernig 征 （－），Brudzinski（－），步態(tài)正常。

完善相關(guān)化驗檢查：大便常規(guī)、肝腎功能、葡萄糖測定、輸血前傳染病篩查陰性；全血培養(yǎng)及鑒定、流行性出血熱病毒抗體測定、免疫全套、結(jié)締組織病全套、肺炎支原體抗體滴度檢測等無明顯異常。外周血流式細(xì)胞學(xué)：TH/TS 比值大致正常。血常規(guī)：紅細(xì)胞4.38×1012/L，白細(xì)胞7.18×109/L，血紅蛋白145 g/L，血小板171×109/L；降鈣素原0.087 μg/L ↑；紅細(xì)胞沉降率：21 mm/1 h；心肌酶學(xué)：肌酸激酶515 U/L ↑，肌紅蛋白149.3 μg/L ↑；三酰甘油5.37 mmol/L ↑。尿常規(guī)：白細(xì)胞0/HP，酸堿度7，亞硝酸鹽陰性，蛋白陰性，粒細(xì)胞酯酶陰性。細(xì)菌/真菌培養(yǎng)（尿）：陰性?？紤]患者發(fā)熱伴頭痛，不能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。7 月2 日腰椎穿刺檢查腦脊液：無色透明，壓力260 mmH2O；腦脊液生化：氯117.3 mmol/L，總蛋白 704 mg/L，乳酸脫氫酶 39 U/L，葡萄糖＞2.75 mmol/L；腦脊液常規(guī)檢查：細(xì)胞總數(shù)300×106/L，白細(xì)胞數(shù)285×106/L；腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞計數(shù)244/mm3；白細(xì)胞分類為淋巴細(xì)胞0.91，單核細(xì)胞0.09，白細(xì)胞計數(shù)明顯增高，鏡下淋巴細(xì)胞比例增高，呈淋巴細(xì)胞反應(yīng)型；淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞激活明顯，提示炎癥反應(yīng)。腦脊液隱球菌檢測（阿利新藍染色）陰性；抗酸桿菌檢測（改良抗酸染色）陰性。腦脊液細(xì)菌（真菌）培養(yǎng)顯示無病原菌生長。腦脊液送檢予果生物科技實驗室進行宏基因組二代測序檢測，采用高通量測序技術(shù)，檢測樣本中的全部核酸序列，并與微生物基因組數(shù)據(jù)庫進行比對和分析，從而對可疑致病微生物進行鑒定。檢測結(jié)果提示置信度高的人型支原體，檢出序列數(shù)20。

頭部MRI 平掃+增強示雙側(cè)顳頂枕部軟腦膜強化（圖1）。下段胸椎、腰椎MRI 平掃+增強示T11-L1 水平脊膜強化，考慮感染所致（圖2）。

圖1 頭部MRI 平掃+增強Figure1 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of head

圖2 下段胸椎、腰椎MRI 平掃+增強Figure2 Plain and contrast-enhanced magnetic resonance imaging of lower thoracic and lumbar vertebrae

入院后首先考慮社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能性大，經(jīng)驗性聯(lián)合應(yīng)用阿昔洛韋、頭孢曲松治療，雙下肢肌肉酸痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，仍有高熱，夜間最高體溫38.9℃。7 月4 日根據(jù)宏基因組二代測序結(jié)果考慮人型支原體感染，首次靜脈滴注莫西沙星 0.4 g 每日1 次后體溫明顯下降，當(dāng)日最高體溫37.7 ℃。連用3 d 后體溫降至正常，自覺頭痛緩解，尿頻癥狀改善。7 月12 日腦脊液復(fù)查：無色透明，壓力210 mmH2O；腦脊液生化：腦脊液總蛋白 717 mg/L。腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù) 85×106/L、白細(xì)胞數(shù) 80×106/L、葡萄糖＞2.75 mmol/L；腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞計數(shù)90/mm3；白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞0.88，單核細(xì)胞0.1，嗜酸粒細(xì)胞0.02。對比2021-07-02 腦脊液細(xì)胞學(xué)，白細(xì)胞計數(shù)較前減少，白細(xì)胞分類較前無明顯變化，仍呈淋巴細(xì)胞反應(yīng)型，偶見嗜酸粒細(xì)胞，提示炎癥反應(yīng)較前減輕。復(fù)查降鈣素原0.032 μg/L ↑，較前下降；紅細(xì)胞沉降率21 mm/1 h?；颊哳^痛、發(fā)熱情況明顯好轉(zhuǎn)，無特殊不適?；颊咴诔醮尉驮\16 d 后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后口服莫西沙星片 400 mg 每日1 次 10 d。隨訪2 個月患者無不適主訴，炎性指標(biāo)完全恢復(fù)正常。

2 討論

在已知存在于人體的16 種支原體中，只有6 種有致病性，分別是肺炎支原體、人型支原體、生殖支原體、發(fā)酵支原體、微小脲原體和解脲脲原體[1]。人型支原體是生殖道的常見定植微生物，作為機會致病菌，通常會導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染[2]，但也有生殖器外感染的報道出現(xiàn)，包括：心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、肺部感染、腸道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3-8]，特別是好發(fā)于手術(shù)后和免疫功能低下的人群。新生兒可在子宮內(nèi)和產(chǎn)道中經(jīng)垂直傳播而獲得人型支原體腦膜炎[9-13]，而成人人型支原體腦膜炎實屬罕見。

人型支原體營養(yǎng)要求較高，需在血瓊脂培養(yǎng)基中進一步培養(yǎng)，常顯現(xiàn)煎蛋樣菌落[14]。本案例中因為診斷手段有限，患者血液及腦脊液未培養(yǎng)出人型支原體，但應(yīng)用宏基因組二代測序分析技術(shù)檢測病原體為人型支原體。宏基因組二代測序方法逐漸在臨床實踐中推廣，該技術(shù)非常適合對經(jīng)驗性抗菌治療無效且常規(guī)培養(yǎng)結(jié)果為陰性的病原體的檢測，以便于及時開展病原治療[15]。

復(fù)習(xí)國內(nèi)外報道的病例[8，16-19]，發(fā)現(xiàn)人型支原體腦膜炎多發(fā)生在神經(jīng)外科手術(shù)或者導(dǎo)尿術(shù)后，臨床表現(xiàn)為高熱、意識障礙、腦膜刺激征、肢體活動障礙、肌痛等。目前認(rèn)為人型支原體腦膜炎感染途徑包括：手術(shù)的直接感染或繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)感染的血行轉(zhuǎn)移。本例患者為淋雨后頭痛伴有尿頻尿急等癥狀，雖然尿常規(guī)檢驗、尿培養(yǎng)無陽性發(fā)現(xiàn)，結(jié)合莫西沙星治療當(dāng)天尿頻癥狀明顯緩解，且腦脊液中宏基因組二代測序發(fā)現(xiàn)的病原體人型支原體為泌尿系統(tǒng)感染常見病原體，考慮支原體感染泌尿系統(tǒng)后病原體入血，經(jīng)血液循環(huán)導(dǎo)致腦膜炎的可能性不能除外。

由于人型支原體腦膜炎病例極少見，尚未總結(jié)最有效診治方案，往往疾病初始階段因病原體不確定會導(dǎo)致經(jīng)驗性用藥的錯誤。本例患者入院后根據(jù)發(fā)病誘因、癥狀表現(xiàn)首先考慮社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，結(jié)合患者為成年男性，無顱腦外傷，病原菌以肺炎鏈球菌多見[20]，經(jīng)驗性用藥常采用頭孢曲松或頭孢噻肟。患者入院時外周血白細(xì)胞正常，腦脊液檢查為淋巴細(xì)胞反應(yīng)型，由于院外曾使用過頭孢菌素治療，故也不排除是化膿性腦膜炎治療后的改變；由于患者自訴乏力、肌肉酸痛癥狀顯著，因此也不排除病毒感染的可能。所以雖經(jīng)外院連續(xù)使用頭孢菌素、阿昔洛韋治療后癥狀未明顯改善，仍然先考慮二者聯(lián)合用藥抗感染治療。待宏基因組二代測序結(jié)果回報后，考慮原因可能為支原體是一類缺乏細(xì)胞壁的微生物，而β 內(nèi)酰胺類抗生素是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，因而在本例早期經(jīng)驗性用藥并未起到作用。研究發(fā)現(xiàn)在體外試驗中，人型支原體對氯霉素、四環(huán)素、林可酰胺和氟喹諾酮類藥物敏感，而對大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物天然耐藥[21-22]。在本例中我們選用了對支原體、衣原體和軍團菌等非典型病原菌以及厭氧菌有較強抗菌活性的氟喹諾酮類藥物莫西沙星。氟喹諾酮類藥物屬于廣譜抗菌藥物，是通過抑制細(xì)菌DNA 的合成來達到抗菌效果。莫西沙星具有容易穿越血腦屏障、腦脊液濃度高等特點，已有文獻報道莫西沙星治療人型支原體腦膜炎效果較好[19，23]。但回顧分析后發(fā)現(xiàn)一個值得注意的問題：在過去幾十年里，氟喹諾酮類藥物在中國被廣泛用于治療呼吸道、胃腸道和泌尿道的細(xì)菌感染，導(dǎo)致了耐藥性增高的趨勢[24]，因此，在抗感染治療藥物的選擇上，臨床醫(yī)師應(yīng)積極完善病原學(xué)檢測及其藥敏試驗，根據(jù)結(jié)果合理選擇抗菌藥物?？傊诵椭гw雖然是生殖道定植微生物，但也可引發(fā)生殖道外感染，在極少數(shù)情況下，可以感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。臨床醫(yī)師在診療中樞系統(tǒng)感染過程中遇到常規(guī)培養(yǎng)為陰性、經(jīng)驗性抗生素治療無效的情況時，應(yīng)盡早明確病原菌，宏基因組二代基因測序是較為便捷和準(zhǔn)確的方法。未來在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面，宏基因組二代基因測序效率和準(zhǔn)確性的提高將顯著推進分子檢測的進程，為抗菌藥物的正確選擇提供理論依據(jù)，具有積極的臨床診療意義。