2021膿毒癥指南：臨床研究回顧與思考

杜欣欣，于湘友

膿毒癥及膿毒性休克是臨床常見的危重癥，是導致全球重癥患者死亡的主要原因之一。根據(jù)華盛頓大學健康指標與評估研究所對1990～2017年全球、地區(qū)和國家膿毒癥的發(fā)病率和病死率的統(tǒng)計分析，2017年全球共有4890萬新發(fā)膿毒癥患者,其中1100萬例因膿毒癥死亡，占全球死亡人數(shù)的19.7%[1]。我國重癥監(jiān)護病房(intensive care unit, ICU)膿毒癥流行病學調查顯示，膿毒癥影響了中國大陸五分之一的ICU患者，90天病死率為35.5%[2]。

一直以來，膿毒癥是重癥醫(yī)學領域的研究熱點和難點，也是醫(yī)生在臨床工作中面臨的巨大挑戰(zhàn)[3]。拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign, SSC)指南的發(fā)布在統(tǒng)一膿毒癥認知及規(guī)范診療等方面發(fā)揮重要作用，近期SSC 2021年膿毒癥與膿毒性休克管理國際指南[4]已發(fā)表，就膿毒癥篩查與早期治療、抗感染、血流動力學管理、機械通氣、輔助治療、遠期結局和治療等方面提出推薦意見。本文結合該指南，就近兩年膿毒癥領域的熱點研究進行回顧與分析，以期為臨床實踐及后續(xù)科研工作提供參考。

1 膿毒癥和膿毒性休克的早期篩查

早期篩查和診斷是早期治療的前提，也是膿毒癥和膿毒性休克管理的重要環(huán)節(jié)。Sepsis 3.0提出，使用快速器官衰竭評分(quick SOFA， qSOFA)即神志改變、收縮壓≤100 mm Hg、呼吸頻率≥22次/分，對ICU外的可疑患者進行篩查，當qSOFA≥2時應盡快收住ICU進行進一步的觀察和治療[5]。有學者對此表示質疑，認為qSOFA可能存在特異性不足而敏感性過高從而引起過度診斷膿毒癥的問題，而其下游危害更是抗菌藥物的誤用與濫用[6]。在一項跨越兩個州、28家醫(yī)院，納入773 477例住院患者的回顧性隊列研究中，評估了五種早期預警評分識別具有死亡或轉入ICU風險危重患者的效能，按曲線下面積大小排序分別為英國國家早期預警評分(NEWS)、改良早期預警評分(MEWS)、qSOFA、SIRS和BTF[7]。2021膿毒癥指南指出，與SIRS、NEWS或MEWS等評分相比，不推薦單獨使用qSOFA作為膿毒癥或膿毒性休克患者的篩查工具。筆者以為，目前尚無完美的篩查工具，臨床醫(yī)生需了解每種方法的局限性，必要時幾種工具聯(lián)用，結合個體的實際情況做出最佳判斷。

2 膿毒癥1 h集束化策略(Bundle)

2018年4月發(fā)布的膿毒癥指南將3 h和6 h Bundle調整為1 h Bundle，即在診斷膿毒癥1 h內測乳酸、留血培養(yǎng)、使用廣譜抗菌藥物、輸注30 mL/kg晶體液和使用縮血管藥物等[8]。然而，1 h Bundle因證據(jù)級別低而飽受爭議，2021年2月美國感染病學會(IDSA)建議將無休克的膿毒癥患者從Bundle移除，將零點定義為出現(xiàn)膿毒性休克的時間。此外，零點至使用廣譜抗菌藥物的時間間隔應在1 h之內或更少[9]。2021膿毒癥指南未對1 h Bundle進行過多調整，仍然強調對膿毒性休克或強烈懷疑膿毒癥的患者在1 h之內應用廣譜抗菌藥物。對于液體復蘇，則建議在前3 h內至少輸注30 mL/kg晶體液，并使用動態(tài)指標進行反復評估、指導液體復蘇。

3 降鈣素原(PCT)與抗生素應用

PCT指導的抗生素降階梯治療可減少下呼吸道感染和膿毒癥患者的抗生素暴露時間[10]。近期Kyriazopoulou等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導的抗生素降階梯方案不僅能減少抗生素的使用，同時還能減少膿毒癥患者耐藥菌感染的發(fā)生率，降低院內病死率和28天病死率。從這方面講，PCT指導的抗生素降階梯方案具有長期效益，可能對公共衛(wèi)生產生重大影響。2021膿毒癥指南建議，使用PCT聯(lián)合臨床評估來決定何時停用抗生素，而不是僅通過臨床評估。同時，早期、適當和及時的抗感染治療對于膿毒癥和膿毒性休克的重要性不言而喻，目前人們在試圖尋找能為抗生素的使用提供決策支持的生物標志物，以指導何時開始抗感染治療[12]。然而，2021膿毒癥指南指出，與單獨使用臨床評估相比，不建議使用PCT聯(lián)合臨床評估來決定何時開始使用抗生素。筆者認為，鑒于膿毒癥的異質性和復雜性，能足夠準確地將膿毒癥和其他非感染性疾病區(qū)分開來的生物標志物尚不存在，因此不應將PCT與臨床評估結合決定開始使用抗生素的時機。

4 外周灌注導向的復蘇策略

當前，液體復蘇早已不局限于以壓力為目標，而是進入了器官化時代，大循環(huán)與微循環(huán)之間的偶聯(lián)也越來越受關注，毛細血管再充盈時間(CRT)、皮膚花斑、皮膚溫度梯度等評估外周灌注的指標在休克的復蘇中發(fā)揮越來越重要的作用。Hernández等[13]比較了以CRT和以乳酸為導向的液體復蘇，發(fā)現(xiàn)與以乳酸為導向的復蘇策略相比，以CRT正?；癁槟繕说膹吞K策略無創(chuàng)、簡便易行，并且能減輕器官功能障礙。貝葉斯分析表明，與乳酸靶向復蘇相比，CRT靶向的復蘇策略在28天和90天病死率都較低[14]。2021膿毒癥指南建議，乳酸水平升高的情況下，以降低乳酸水平為目標導向實施液體復蘇，以CRT來指導復蘇作為其他灌注指標的補充。

5 腎臟替代治療(RRT)

對于成人膿毒癥/膿毒癥休克發(fā)生急性腎損傷(AKI)需要進行RRT的患者，2021膿毒癥指南建議使用連續(xù)性或間歇性RRT，而對于僅因肌酐增加或少尿且沒有其他透析絕對適應證(尿毒癥并發(fā)癥、嚴重酸中毒、難治性液體超負荷或高血鉀) 的膿毒癥AKI患者不建議使用RRT。RRT的啟動時機一直存在爭議，對于那些腎臟功能可能短期內恢復的患者，RRT增加了治療的復雜程度，甚至增加不良事件發(fā)生的風險。2020年發(fā)表于《NEJM》的STARRT-AKI研究納入15個國家的168家醫(yī)院3019例患者，隨機分為早期RRT組(滿足KDIGO標準AKI 2期12 h內開始RRT)或標準策略組(不鼓勵進行RRT，除非出現(xiàn)傳統(tǒng)的RRT適應證或AKI持續(xù)>72 h)，結果顯示，與標準策略相比，早期RRT策略并不降低90天死亡風險[15]。近期Gaudry等[16]比較了兩種延遲RRT策略對嚴重AKI患者的影響，將符合KDIGO 3期標準、少尿超過72 h或血尿素氮>112 mg/dL的AKI患者隨機分為延遲策略組(隨機分組后立即開始RRT)和更遲策略組(直到出現(xiàn)明顯并發(fā)癥如高鉀血癥、代謝性酸中毒或肺水腫或血尿素氮達到140 mg/dL才開始RRT)，結果顯示，與延遲組相比，更遲啟動RRT并未對患者帶來額外益處，且更遲組患者60天死亡風險顯著升高。由于各研究間對早和晚的定義不同以及患者之間的異質性，RRT的啟動時機問題一直難以統(tǒng)一。筆者認為，延遲RRT可能會減少RRT的使用從而減少RRT相關并發(fā)癥，節(jié)省醫(yī)療資源，而延遲太久并不能轉化為臨床獲益，在臨床工作中醫(yī)生應結合患者個體情況，動態(tài)觀察其對干預措施的反應，從而做出最佳選擇。

6 雞尾酒療法

2016年Marik等[17]進行了一項回顧性前后對照研究，發(fā)現(xiàn)早期靜脈注射維生素C、氫化可的松和硫胺素(即雞尾酒療法)可有效預防器官功能障礙進展，降低病死率，自此雞尾酒療法引起廣泛關注。然而，由于三種成分的作用機制、相互作用關系及使用時機和方法等均不明確，雞尾酒療法也一直倍受爭議。在2021膿毒癥指南中，對于去甲腎上腺素或腎上腺素劑量≥0.25 μg/(kg·min)至少4 h以維持目標血壓的膿毒性休克患者，建議使用氫化可的松200 mg/d，然而不建議使用維生素C。回顧2020年關于雞尾酒療法的大型研究如VITAMINS研究[18]、ORANGES研究[19]、HYVCTTSSS研究[20]、ACTS研究[21]、HAT研究[22]，大部分為陰性結果。筆者通過檢索發(fā)現(xiàn)仍有大量維生素C、氫化可的松和硫胺素相關的研究正在進行，是單藥發(fā)揮作用還是三者協(xié)同發(fā)揮作用、不同的藥物組合、不同病情嚴重程度、疾病的不同階段甚至不同亞型的膿毒癥患者使用效果是否不同，結果仍然值得期待。

7 左西孟旦

左西孟旦作為鈣離子增敏性正性肌力藥，發(fā)揮作用不依賴于兒茶酚胺系統(tǒng)，可在不增加心肌氧耗的情況下增強心肌收縮力，還能擴張冠狀動脈和全身血管，改善灌注，多用于難治性心衰、心外術后低心排、膿毒性休克等患者，臨床上也用于多巴酚丁胺難以糾正的膿毒性心肌病患者。自2016年Gordon等[23]發(fā)表研究指出左西孟旦不能減輕膿毒癥患者器官功能障礙、降低病死率，且增加機械通氣時間及心律失常發(fā)生率后，左西孟旦用于膿毒癥/膿毒性休克或膿毒性心肌病的大型RCT不多。國內學者開展了許多左西孟旦用于治療膿毒性休克或膿毒性心肌病的研究，但均為單中心研究，且樣本量較小。2021膿毒癥指南建議，對于成人膿毒性休克伴心功能不全的患者，在容量和動脈血壓足夠的情況下灌注仍持續(xù)不足，不推薦使用左西孟旦(弱推薦，低證據(jù)質量)。左西孟旦用于膿毒性休克或膿毒性心肌病患者仍缺乏證據(jù)，未來還需開展研究進一步深入探討。

8 遠期預后

除了具有高發(fā)病率、高病死率的特點，膿毒癥長期預后欠佳，幸存者可能會出現(xiàn)健康狀況受損、生活質量下降及無法回到原工作崗位等情況，給患者、家庭及社會造成巨大的負擔[24]。2021膿毒癥指南針對膿毒癥患者的出院后隨訪及遠期治療提出較多建議。對膿毒癥/膿毒性休克患者，建議與患者及家屬討論遠期治療目標與預后，盡早制定治療目標，并建議在出院后進行軀體、認知及情緒問題的評估與隨訪。對此，筆者首先想到了成立ICU后門診的必要性[25]。此外，筆者認為，改善膿毒癥/膿毒性休克患者長期預后的有效方法之一是提高治療水平，并盡最大的可能減少治療過程中的并發(fā)癥。

2021年SSC膿毒癥指南發(fā)布后引起強烈反響，一方面說明膿毒癥/膿毒性休克因其高發(fā)病率、高致死率及致殘率，一直以來受到廣泛關注；另一方面，新指南給出的許多推薦意見仍存在爭議。指南的推薦意見多以高質量的RCT或meta分析作為依據(jù)，然而縱觀重癥醫(yī)學領域的大型RCT多以病死率作為主要結局指標。重癥患者異質性強，預后與患者個體情況、疾病表型、對治療的反應性及許多綜合治療措施有關，單一的干預很難降低患者的病死率，這就導致重癥醫(yī)學許多臨床上看似有效的治療方法在RCT中得出陰性結論。因此，明確患者的臨床表型或亞型，進而實現(xiàn)治療的精準化和個體化可能是未來趨勢。此外，在今后的臨床研究中，不應繼續(xù)秉持“唯病死率”論，可考慮使用器官功能障礙評分、并發(fā)癥發(fā)生率等作為結局指標。最后，雖然指南可提高醫(yī)療質量，但臨床過程中還是應該具體問題具體分析，結合患者的病理生理和病情變化特點做出最佳抉擇。