• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      鐵死亡在腦缺血-再灌注損傷過程中的研究進展

      2022-11-15 13:05:44謝吐秀呂菁君張新奇嚴貴敏
      中國急救醫(yī)學 2022年4期
      關鍵詞:過氧化物鐵蛋白過氧化

      謝吐秀,呂菁君,張新奇,許 欣,嚴貴敏,王 靜

      心搏驟停、缺血性腦卒中和休克后的腦缺血可導致神經(jīng)元死亡和組織損傷,已成為全球致死和致殘的主要原因。目前治療腦缺血的關鍵手段是盡快恢復缺血區(qū)的血供,防止神經(jīng)元、膠質細胞和血管內皮細胞的死亡[1],然而早期腦組織再灌注會釋放大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)和炎性因子,導致腦水腫和神經(jīng)功能缺陷等[2]。腦缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)損傷的機制主要包括線粒體功能障礙、鈣超載、興奮性氨基酸的毒性作用、鐵死亡等[3-4]。鐵死亡(Ferroptosis)于2012年由Dixon等[5]首次提出,是由鐵依賴的多不飽和脂肪酸的消耗、膜脂過氧化物的累積及隨后的膜損傷引起。近年來的研究表明,鐵死亡參與腦I/R損傷的發(fā)生發(fā)展,抑制鐵死亡具有神經(jīng)保護和抗氧化等特性,已成為防治相關疾病的研究熱點。本文主要從鐵死亡概述、鐵死亡與腦I/R損傷和鐵死亡調控腦I/R損傷的機制進展三方面進行綜述,以期為治療腦I/R損傷相關疾病提供參考。

      1 鐵死亡概述

      鐵死亡作為一種新的細胞死亡方式,由谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗竭或谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase 4, GPX4)活性降低、異常的鐵代謝(如鐵超載)誘導的脂質過氧化以及含多不飽和脂肪酸的磷脂(polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids, PUFA-PLs)的累積所致,可被鐵螯合劑、親脂抗氧化劑和一些特定抑制劑逆轉[5]。其通常表現(xiàn)為壞死樣的形態(tài)變化[6],包括胞膜完整性喪失、細胞質腫脹、中度染色質凝聚、線粒體凝結或腫脹,膜密度增加,線粒體嵴減少或消失[5]。既往的研究表明,鐵死亡在形態(tài)學、生化和遺傳特征方面具有其獨特性,不同于其他受調控的細胞死亡方式,如細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡和自噬。然而,近年來的研究表明,鐵死亡與壞死性凋亡均涉及膜脂成分調控,兩者間可能存在串擾。這可能由于混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein, MLKL)可通過消耗多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)來發(fā)揮抗鐵死亡作用,而?;o酶A合成酶長鏈家族成員 4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4)則通過抵抗MLKL驅動的增強膜通透性來發(fā)揮抗壞死性凋亡作用[7]。此外,脂質過氧化可誘導微管相關蛋白1輕鏈3轉位和自噬體形成,而過度的自噬和溶酶體活動可通過鐵累積或脂質過氧化促進鐵死亡[8]??梢姡F死亡與自噬間亦可能存在串擾。

      鐵是細胞增殖和生長所需的關鍵元素之一,但是鐵超載會導致線粒體氧化磷酸化途徑異常激活,且在合成ATP時會產(chǎn)生大量ROS[9]。當ROS水平超過抗氧化系統(tǒng)胱氨酸-谷氨酸逆向轉運蛋白System Xc-的抵御能力時,可驅動細胞膜上的PUFA發(fā)生過氧化,產(chǎn)生致命性脂質ROS累積,直接或間接破壞細胞的結構和功能??梢?,鐵死亡是一種受GPX4嚴格調控的、呈壞死樣的細胞死亡方式,與GSH代謝、鐵代謝和脂質過氧化密切相關。

      2 鐵死亡與腦I/R損傷

      鐵死亡作為一種鐵依賴性的、非凋亡的調節(jié)性細胞死亡形式,在腫瘤、退行性病變、I/R損傷性疾病[10]等發(fā)生發(fā)展過程中起著至關重要的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn),在腦I/R損傷過程中,腦組織中可檢測到過量游離鐵累積[11]。鐵超載一方面通過產(chǎn)生ROS來引發(fā)氧化損傷和隨后的細胞死亡;另一方面,通過催化羥自由基的形成來觸發(fā)脂質過氧化和隨后的鐵死亡[11]。Guo等[12]的研究亦發(fā)現(xiàn),腦I/R損傷大鼠會出現(xiàn)嚴重的腦損傷和神經(jīng)功能缺陷,伴有鐵死亡的典型分子特征,包括GSH紊亂、鐵異常累積和脂質過氧化物增加。

      2.1GSH的耗竭 System Xc-作為細胞中重要的抗氧化系統(tǒng)組分,廣泛分布于磷脂雙分子層中,是由兩個亞基 SLC7A11和 SLC3A2組成的異源二聚體,可調控GSH的合成。抑制System Xc-活性可通過抑制胱氨酸的吸收來影響GSH的合成,導致GPX活性降低,細胞抗氧化能力下降,脂質ROS累積,繼而發(fā)生氧化損傷和鐵死亡。在GPX家族中,GPX4在鐵死亡的發(fā)生中起著舉足輕重的作用。Yuan等[13]的小鼠腦I/R模型發(fā)現(xiàn),GPX4蛋白表達顯著下調,細胞還原型輔酶Ⅱ(NADPH)/氧化型輔酶Ⅱ(NADP+)和GSH/氧化型谷胱甘肽(GSSG)比率均顯著降低,腦組織中游離鐵和ROS累積,線粒體嵴減少和線粒體膜密度增加,細胞活力降低,細胞死亡增多。香芹酚可通過增加GPX4的表達來抑制鐵死亡,繼而保護沙鼠神經(jīng)元免受I/R損傷[14]。高良姜素作為一種黃酮類化合物,可通過上調SLC7A11來間接增加GPX4的表達,從而抑制鐵死亡并減輕沙鼠腦I/R損傷[15]。此外,在小鼠大腦中動脈栓塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型中,F(xiàn)errostatin-1(Fer-1)可通過阻斷胱氨酸轉運和抑制GSH的消耗來發(fā)揮神經(jīng)保護作用[16]。可見,在腦I/R損傷過程中,增加細胞內GSH水平和上調GPX4的表達均可有效逆轉鐵死亡,有望為治療腦I/R損傷相關疾病提供新思路。

      2.2鐵代謝異常 鐵廣泛存在于腦組織中,參與氧運輸、DNA生物合成和ATP生成,對維持神經(jīng)元正常功能和活動至關重要。然而,鐵因具有氧化還原活性,可產(chǎn)生ROS,觸發(fā)氧化應激反應,并啟動對細胞存活和細胞死亡至關重要的信號通路。關鍵鐵代謝基因包括鐵蛋白、轉鐵蛋白(transferrin, TF)、轉鐵蛋白受體 1 (transferrin receptor 1, TfR1,TFRC)、二價金屬轉運蛋白 1(divalent metal transporter 1, DMT1, SLC11A2)、膜鐵轉運蛋白(ferroportin, Fpn、SLC40A1)和鐵調素 (hepcidin, HAMP),其穩(wěn)態(tài)是一個復雜的、受高度調控的過程[17]。鐵蛋白作為一種蛋白質復合物,由鐵蛋白輕鏈 (ferritin light chain, FTL)和鐵蛋白重鏈1 (ferritin heavy chain 1, FTH1)組成,可將細胞內的鐵以無活性的形式濃縮備用。有研究表明,腦缺血患者腦內鐵離子水平顯著升高,且如果腦缺血24小時后的患者血清鐵蛋白水平升高,則提示預后欠佳[18]。這可能是由于I/R損傷可以直接誘導小膠質細胞活化,釋放大量炎性因子,引起神經(jīng)炎癥,而炎性因子的上調反過來又通過HAMP影響腦鐵穩(wěn)態(tài),導致大腦中游離鐵的進一步累積,對神經(jīng)元產(chǎn)生氧化損傷。有研究發(fā)現(xiàn),小鼠腦I/R損傷過程中,線粒體鐵蛋白水平呈顯著上調,敲低線粒體鐵蛋白可通過促進鐵離子濃度升高來加重鐵死亡,表現(xiàn)為更嚴重的腦損傷和神經(jīng)功能缺陷;而過表達線粒體鐵蛋白可逆轉此變化[11]。多項研究表明,鐵螯合劑作用于缺血性腦卒中動物模型,可顯著減輕其腦損傷,且在腦卒中患者中亦可發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護作用[19]??梢?,線粒體鐵蛋白和鐵螯合劑可通過抑制鐵累積來有效抑制腦I/R誘導的鐵死亡和隨后的腦損傷,為腦I/R損傷相關疾病提供了潛在靶點。

      2.3異常脂質過氧化 鐵死亡發(fā)生的重要因素之一是脂質過氧化物的累積,此過程需要幾種關鍵酶的激活,如ACSL4、溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶 3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3) 和花生四烯酸15-脂氧合酶 (arachidonate 15-lipoxygenase, ALOX15)[20]。具體而言,ACSL4可催化PUFA(尤其是花生四烯酸)產(chǎn)生CoA,LPCAT3可調節(jié)AA-CoA酯化成含氧化花生四烯酸的磷脂酰乙醇胺(oxidized arachidonic acid-containing phosphatidylethanolamine, AA-PE),而AA-PE在脂氧合酶的催化作用下可被氧化成AA-OOH-PE,可進一步發(fā)揮氧化作用。AA-PE是鐵死亡的關鍵信號,AA-OOH-PE是誘導鐵死亡的關鍵磷脂。當AA-OOH-PE水平超過還原系統(tǒng)的極限時,會誘導鐵死亡[10]。有研究表明,ACSL4作為啟動和執(zhí)行鐵死亡的重要組成部分,其敲低可發(fā)揮抗鐵死亡的保護作用,且其表達與誘導鐵死亡的敏感性顯著相關[21]。近年來的研究證實,在腦I/R損傷過程中,脂質過氧化產(chǎn)物顯著增加,伴SLC7A11的顯著激活,而敲低SLC7A11可顯著抑制脂質過氧化物的生成[15]。此外,ACSL4作為一種新的神經(jīng)元調節(jié)劑,其敲低可保護小鼠免受腦缺血的影響,而其過表達則可通過促進脂質過氧化誘導鐵死亡和神經(jīng)炎癥來加劇缺血性腦損傷[22]。此外,在小鼠MCAO模型中,liprostatin-1(lip-1)亦可通過阻斷脂質過氧化來發(fā)揮神經(jīng)保護作用[16]??梢?,下調ACSL4和SLC7A11的表達可通過靶向抑制脂質過氧化來有效抑制鐵死亡的發(fā)生,ACSL4和SLC7A11可能為腦I/R損傷相關疾病的潛在治療靶點。

      3 鐵死亡調控腦I/R損傷的機制

      3.1鐵死亡相關主要信號通路參與調控腦I/R損傷

      3.1.1 GSH/GPX4通路 GPX4作為機體的一種重要的抗氧化酶,在氧化應激時主要通過將GSH轉化為氧化型谷胱甘肽,并將細胞毒性脂質過氧化物還原為相應的醇,來抑制鐵死亡的發(fā)生;而抑制GPX4活性可導致脂質過氧化物的累積,繼而促進鐵死亡的發(fā)生??梢?,GPX4抑制是誘導鐵死亡的中心節(jié)點。Guan等[15]研究發(fā)現(xiàn),沙鼠神經(jīng)元經(jīng)I/R處理后發(fā)生了鐵死亡,伴有SLC7A11和GPX4的表達均呈顯著下調;敲低SLC7A11,GPX4的表達亦顯著下調,可見,SLC7A11/GPX4通路介導的鐵死亡參與腦I/R損傷的發(fā)生發(fā)展。Yuan等[13]的研究表明,在腦I/R損傷過程中,山萘酚可部分通過激活核因子紅系2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor, Nrf2),啟動SLC7A11/GPX4信號通路來增強抗氧化能力,抑制神經(jīng)元中脂質過氧化物的累積可顯著逆轉糖氧剝奪/復氧(OGD/R)誘導的鐵死亡。另一項研究亦證實,通過抑制SCL7A11/GPX4通路可部分減輕急性腦缺血大鼠的神經(jīng)損傷[23]。最近,Wang等[11]的小鼠MCAO模型發(fā)現(xiàn),腦I/R損傷過程中,ACSL4表達上調、GSH水平降低,Ptgs2過表達和GPX4下調,鐵依賴性酶12、15-LOX表達上調,導致脂質過氧化、炎性因子水平升高、小膠質細胞激活和血腦屏障被破壞。此外,在腫瘤、心臟I/R損傷和心臟移植等疾病中,谷氨酰胺通路、硫轉移通路和甲羥戊酸通路等亦均可通過調控GSH/GPX4通路來介導鐵死亡[24],但其在腦I/R損傷過程中的作用需待進一步探討。

      3.1.2 ATG5-ATG7-NCOA4通路 敲除或敲低成纖維細胞和癌細胞中的自噬相關5(autophagy-related 5, Atg5)和自噬相關7(autophagy-related 7, Atg7)可降低細胞內亞鐵水平和抑制脂質過氧化,從而抑制erastin誘導的鐵死亡[25]。核受體共激活劑4(nuclear receptor coactivator 4, NCOA4)作為一種選擇性貨物受體,其基因抑制可抑制鐵蛋白的降解,進而抑制鐵死亡;而NCOA4的過表達會促進鐵蛋白的降解,進而促進鐵死亡的發(fā)生[25]??梢?,ATG5-ATG7-NCOA4通路可通過降解鐵蛋白來調控鐵死亡。Zhang等[26]的研究表明,與永久性腦缺血相反,在腦再灌注階段敲低Atg7或全敲Atg5可通過抑制自噬來增強I/R誘導的細胞色素c的釋放和下游細胞凋亡的激活,繼而加重腦I/R損傷。近年來的研究證實,腦I/R損傷過程中,鐵死亡與自噬間確實存在串擾,ATG5-ATG7-NCOA4通路介導的鐵死亡可能在腦I/R損傷中起著重要作用。

      3.1.3 HIF1α/TFR途徑 PIEZO1作為一種新型非選擇性機械敏感性離子通道,在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)如小腦、下丘腦、延髓、腦橋等中均有表達。在非炎癥條件下,PIEZO1通道在星形膠質細胞中呈低水平表達;而在脂多糖的誘導下會上調PIEZO1通道的表達,介導細胞外Ca2+內流,進一步激活Ca2+依賴的信號級聯(lián)反應,抑制促炎細胞釋放,繼而抑制神經(jīng)炎癥[27]。有研究表明,在OGD/R和I/R后神經(jīng)元中PIEZO1蛋白表達顯著上調,且通過Ca2+/鈣蛋白酶信號介導細胞凋亡[28]。PIEZO1的異常激活可引起Ca2+超載并抑制原代肝細胞中HAMP的表達,導致細胞內鐵的累積,表明PIEZO1是一種新的鐵代謝調節(jié)劑[29]。缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF1α)作為鐵死亡的重要介質,在腦缺血后神經(jīng)元和星形膠質細胞中的表達顯著上調,可通過轉鐵蛋白受體(transferrin receptor, TFR)對鐵的攝取增加來加重鐵累積,繼而誘導鐵死亡[30]。那么,PIEZO1可能通過HIF1α/TFR途徑來調控鐵死亡,且PIEZO1信號轉導對腦I/R損傷的調節(jié)作用可能取決于鐵死亡[15],但這需待進一步研究證實。

      3.1.4 其他可能途徑

      3.1.4.1 p62-Keap1-Nrf2通路 Sun等[31]用鐵死亡誘導劑erastin作用于肝細胞癌發(fā)現(xiàn),p62的表達會抑制Nrf2的降解,而Kelch樣ECH相關蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap)的失活亦增強隨后Nrf2在胞核內的累積,隨后核Nrf2與轉錄共激活因子相互作用又可激活醌氧化還原酶-1、血紅素加氧酶-1 和FTH1的轉錄;而敲低p62、醌氧化還原酶-1、血紅素加氧酶-1和FTH1可促進鐵死亡的發(fā)生??梢?,p62-Keap1-Nrf2通路可通過調控鐵蛋白代謝來介導鐵死亡。近年來的研究發(fā)現(xiàn),p62-Keap1-Nrf2通路參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展,然而其在臟器I/R損傷中的研究主要聚焦于心臟[32],其是否在腦I/R損傷過程中參與調控鐵死亡需待進一步探討。

      3.1.4.2 p53-SAT1-ALOX15通路和p53-SLC7A11-ALOX12通路 精胺/精胺N1-乙酰轉移酶 1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1, SAT1)基因作為p53的轉錄靶點,是多胺分解代謝的限速酶,其表達激活可誘導脂質過氧化,并在ROS的誘導下介導鐵死亡;敲除SAT1,花生四烯酸-15-脂加氧酶(arachidonate 15-lipoxygenase, ALOX15)的表達降低,部分消除了p53介導的鐵死亡[33]。此外,在ROS應激下,p53亦可通過抑制SLC7A11的轉錄來間接激活ALOX12,繼而觸發(fā)花生四烯酸-12-脂加氧酶(arachidonate 12-lipoxygenase, ALOX12)依賴性鐵死亡[34]。p53-SAT1-ALOX15通路和p53-SLC7A11-ALOX12通路介導的鐵死亡在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用,但其在腦I/R損傷中的作用尚不清楚。

      3.1.4.3 FSP1-CoQ10-NAD(P)H 通路 CoQ10作為一種親脂性內源性醌,能有效清除細胞內累積的自由基。當機體發(fā)生氧化應激時,CoQ氧化還原酶鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)可被招募至質膜,使用NADH作為輔因子促進CoQ10的生成來抑制脂質過氧化,繼而抑制誘導鐵死亡[35]。FSP1-CoQ10-NAD(P)H 通路是最近發(fā)現(xiàn)的一個可與GPX4/GSH通路協(xié)同抑制細胞內脂質過氧化和鐵死亡的新機制[36]。當GPX4缺失或者活性降低時,F(xiàn)SP1-CoQ10-NAD(P)H通路可視為抑制鐵死亡的補充保護機制,但其在腦I/R損傷過程中的互補作用機制尚不清楚。

      3.2非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA) ncRNA如微小RNA(microRNA, miRNA)、長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA, circRNA)等在哺乳動物細胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達,具有組織和細胞特異性。ncRNA可在神經(jīng)退行性病變中充當基因表達的關鍵調節(jié)因子,其激活或抑制可能通過調節(jié)GSH的合成和(或)GSH的新陳代謝來改變大腦中的氧化應激狀態(tài)[37]。有研究表明[38],小鼠腦I/R損傷過程中,miR-214可通過與TFR1的3′UTR結合來調控鐵進入細胞,加重脂質過氧化物和鐵在腦組織中累積,促進鐵死亡的發(fā)生;敲低lncRNA PVT1或過表達miR-214可顯著下調p53的表達,而過表達lncRNA PVT1或抑制miR-214的表達可顯著抵消Fer-1對鐵死亡的影響。另一項研究表明,神經(jīng)元經(jīng)OGD/R 處理后,Yin-Yang 1(YY1)的表達下調,YY1可通過與生長抑制特異性基因5(growth arrest-specific transcript 5, GAS5)啟動子結合來負調節(jié)GAS5表達,與此同時,YY1和GAS5亦可與磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6二磷酸酶3(phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3)啟動子的同一區(qū)域結合,促進PFKFB3表達和神經(jīng)元糖酵解,繼而加劇OGD/R誘導的神經(jīng)元凋亡;而上調YY1或抑制GAS5表達可逆轉I/R誘導的腦損傷并改善神經(jīng)功能[39]。lncRNA X inactivate specific transcript (XIST)通過調控miR-27a-3p/FOXO3軸來加重腦I/R 損傷;而沉默F(xiàn)OXO3可通過抑制N2a細胞凋亡和ROS的產(chǎn)生來減輕腦損傷[40]。在腦I/R損傷過程中,lncRNA ZFAS1的表達顯著下調,而ZFAS1的上調或 miR-582-3p的下調都可以抑制炎癥、氧化應激和細胞凋亡,并提高經(jīng)OGD/R處理的PC12 細胞中的NO水平[41]??梢姡谀XI/R損傷過程中,lncRNA PVT1介導的鐵死亡在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,GAS5、XIST和ZFAS1等ncRNA亦可能參與調控鐵死亡。

      鐵死亡作為一種由鐵依賴性的脂質過氧化物和ROS過度累積引起的新型程序性細胞死亡模式,在腦I/R損傷過程中至關重要,可嚴重影響腦I/R損傷相關疾病的預后。理論上鐵死亡可以被鐵螯合劑(如DFO和DPF)、親脂性抗氧化劑(如 Fer-1和維生素 E)和GSH生物合成促進劑(如NAC)所抑制[24]。此外,ROS抑制劑(如Fer-1、Lip-1、維生素E、維生素C和胡蘿卜素),以及GPX4及其促進劑(如多巴胺和硒)可有效抑制鐵死亡[42],需待進一步研究證實。本綜述重點闡述了國內外鐵死亡概述、鐵死亡與腦I/R損傷和鐵死亡調控腦I/R損傷的機制進展,以期為闡明鐵死亡在腦I/R損傷中的具體調控機制、開發(fā)新的有效的治療策略提供新的方向。

      猜你喜歡
      過氧化物鐵蛋白過氧化
      銀納米團簇的過氧化物模擬酶性質及應用
      鐵蛋白:疫苗設計新平臺
      科學(2022年4期)2022-10-25 02:43:32
      Co3O4納米酶的制備及其類過氧化物酶活性
      脂質過氧化在慢性腎臟病、急性腎損傷、腎細胞癌中的作用
      西洋參防護X線輻射對小鼠肺的過氧化損傷
      中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:48
      過氧化物交聯(lián)改性PE—HD/EVA防水材料的研究
      中國塑料(2016年3期)2016-06-15 20:30:00
      提高有機過氧化物熱穩(wěn)定性的方法
      新型天然納米載體——豆科植物鐵蛋白
      過氧化硫酸鈉在洗衣粉中的應用
      高效液相色譜法測定羊乳中的乳鐵蛋白
      阿荣旗| 宁乡县| 铁岭市| 临桂县| 临夏市| 延寿县| 苏尼特左旗| 郸城县| 简阳市| 上犹县| 恩施市| 揭西县| 志丹县| 建始县| 祁东县| 怀集县| 巴中市| 桑植县| 阳东县| 廉江市| 沂南县| 唐河县| 内黄县| 江阴市| 原平市| 西青区| 城固县| 慈溪市| 巴林右旗| 观塘区| 洛扎县| 四川省| 新野县| 拜城县| 平江县| 彰武县| 台江县| 辽阳县| 昌邑市| 洛南县| 浦城县|