HJV基因突變致多器官損傷的成人遺傳性血色病1例報(bào)告

吳樹(shù)鐸，詹沂博，李新華，許長(zhǎng)磊，曹敏玲，池曉玲

1 廣東省中醫(yī)院 肝病科，廣州 510120；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；3 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 感染性疾病科，廣州 510630

遺傳性血色病又稱遺傳性血色素沉著癥，是一種多發(fā)于北歐血統(tǒng)人群的、以鐵在體內(nèi)過(guò)度沉積導(dǎo)致組織損傷為主要病理特點(diǎn)的遺傳性疾病。鐵的沉積常發(fā)生于肝臟、心臟、內(nèi)分泌腺、關(guān)節(jié)及皮膚，受累部位可出現(xiàn)形態(tài)或功能的異常，但臨床癥狀因人而異，即使有鐵的過(guò)度沉積，少部分人亦無(wú)任何的臨床表現(xiàn)，給診斷帶來(lái)了一定的困難。遺傳性血色病在我國(guó)罕見(jiàn)報(bào)道，臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，臨床經(jīng)常誤診?，F(xiàn)報(bào)道1例HJV基因突變導(dǎo)致多器官損傷的遺傳性血色病病例，供臨床醫(yī)師參考。

1 病例資料

患者女性，漢族，31歲，因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常1年余”于2021年3月4日來(lái)廣東省中醫(yī)院肝病科診治。

患者于2019年12月開(kāi)始出現(xiàn)閉經(jīng)，2020年1月開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)口干、多飲、多食、多尿，于2020年5月在外院住院確診為“2型糖尿病，繼發(fā)性閉經(jīng)”。住院期間首次發(fā)現(xiàn)肝功能異常(ALT 41 U/L，AST 54 U/L，GGT 56 U/L)，但因無(wú)相關(guān)癥狀體征而未予以進(jìn)一步系統(tǒng)診治。出院后多次復(fù)查肝功能提示異常，遂來(lái)本院肝病科就診并收治入院。病程中，精神、食欲欠佳，口干口苦，大便正常，小便如上述，體質(zhì)量下降。既往史：2020年6月13日患者因“反復(fù)口干，多飲6個(gè)月余”在本院內(nèi)分泌科住院，診斷為2型糖尿病高血糖狀態(tài)、垂體功能減退，繼發(fā)性閉經(jīng)，胰腺萎縮，并維持胰島素注射控制血糖；否認(rèn)酗酒等不良嗜好，月經(jīng)15歲初潮，周期紊亂，已婚，無(wú)避孕2年未孕；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)家族病史、手術(shù)及輸血史；查體：神清，精神疲倦，慢性病容，雙側(cè)小腿可見(jiàn)皮膚毛囊色素沉著，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，肝掌征(-)，蜘蛛痣(-)，心律不齊，偶可聞及早搏，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹壁柔軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝脾區(qū)無(wú)壓痛及叩擊痛，無(wú)移動(dòng)性濁音，無(wú)雙下肢凹陷性浮腫，無(wú)撲翼樣震顫。

行輔助檢查，肝功能：AST 49 U/L，ALP 115 U/L，總膽汁酸(TBA)93.9 μmol/L；生化：總蛋白 59.8 g/L，白蛋白 37.7 g/L，總膽固醇 3.37 mmol/L，肌酐 35 μmol/L，尿酸 141 μmol/L，葡萄糖 8.60 mmol/L，磷 1.57 mmol/L；尿常規(guī)：尿葡萄糖(干化學(xué))(+++)；糖化血紅蛋白 A1c 7.4%；性激素5項(xiàng)：卵泡刺激素<0.10 IU/L，孕酮 1.06 nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素(00∶00)<0.22 pmol/L，(7∶00～9∶00)5.57 pmol/L，(15∶00～17∶00)0.42 pmol/L(參考值范圍：1.60～13.90 pmol/L)；鐵代謝相關(guān)指標(biāo)：不飽和鐵結(jié)合力0.3 μmol/L，總鐵結(jié)合力27.2 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度98.9 %，鐵蛋白>2000 ng/mL；銅藍(lán)蛋白 15.4 mg/dL；糖鏈抗原19-9 66.96 U/mL；血常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白、肝炎分型6項(xiàng)、自身免疫12項(xiàng)、肝臟自身抗體全項(xiàng)、葡萄糖6-磷酸脫氨酶(G-6-PD)缺陷篩查、EB DNA、CMV DNA均未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心率；頻發(fā)房性早搏，部分成對(duì)，部分房早未下傳，短陣房性心動(dòng)過(guò)速，部分房早二聯(lián)律及三聯(lián)律；偶發(fā)室性早搏，部分成對(duì)；完全性右束支阻滯。

行影像學(xué)檢查，心臟彩超：二、三尖瓣少量返流。婦科彩超：子宮體積小，雙側(cè)附件區(qū)未見(jiàn)明顯腫塊。垂體MR(圖1)：(1)垂體T1WI及T2WI均呈低信號(hào)，增強(qiáng)垂體中心大部分未見(jiàn)強(qiáng)化，周圍薄壁環(huán)形強(qiáng)化，考慮垂體大部分壞死或礦物質(zhì)沉積可能，請(qǐng)結(jié)合臨床；(2)垂體后上部囊腫。上腹部(肝、膽、胰、脾)MR(圖2)：肝實(shí)質(zhì)信號(hào)改變，考慮重度鐵離子沉積，注意血液相關(guān)疾??；脾大；膽囊體積增大；胰腺萎縮。

注：a，冠狀位；b，矢狀位；箭頭示T1WI垂體前葉實(shí)質(zhì)呈明顯低信號(hào)。

注：a，T1WI；b，T2WI；箭頭示肝實(shí)質(zhì)T1WI、T2WI信號(hào)減低，呈“黑肝癥”。

為最終明確診斷，同時(shí)評(píng)估肝臟受累情況，遂行肝穿刺活檢術(shù)，肝穿刺活檢病理示：HE染色可見(jiàn)大量肝細(xì)胞普遍黑褐色小顆粒沉積，匯管區(qū)中-大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，中度界面炎癥，可見(jiàn)P-P，P-V橋狀壞死；特殊染色見(jiàn)匯管區(qū)、壞死區(qū)纖維化，壞死區(qū)纖維塌陷，形成中量網(wǎng)狀纖維及纖維間隔網(wǎng)絡(luò)，普魯士藍(lán)鐵染色，肝組織內(nèi)鐵顆粒沉積(重度)。病理診斷：肝損害，中度，G3S2；肝細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒沉積(重度)(圖3)。

注：a，HE染色；b，普魯士藍(lán)鐵染色；c，網(wǎng)狀纖維染色。

基因檢測(cè)：排除可能引起繼續(xù)性鐵過(guò)載的相關(guān)因素后，患者進(jìn)行血色病相關(guān)基因的檢測(cè)，結(jié)果提示HJV 基因c.266 G>A(p.C89Y)純合突變。為進(jìn)一步證實(shí)該基因突變來(lái)自遺傳，采集患者雙親的血樣進(jìn)行HJV基因突變家系一代驗(yàn)證，Sanger 測(cè)序結(jié)果(圖4)顯示：患者父母該位點(diǎn)均發(fā)生雜合突變，證實(shí)患者基因突變來(lái)自于父母的遺傳?；颊咦罱K被診斷為遺傳性血色病(2a型)。

圖4 患者HJV基因突變位點(diǎn)家系一代測(cè)序峰圖

治療初期給予患者復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝，胰島素降糖，潑尼松口服控制垂體疾病，鹽酸曲美他嗪營(yíng)養(yǎng)心肌，配合中醫(yī)刺絡(luò)放血，刮痧治療，復(fù)查血清鐵 28.4 μmol/L，鐵蛋白>2000 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度92.5%，開(kāi)始誘導(dǎo)期少量放血治療，因患者頻發(fā)房顫，初期放血量每次50 mL/3 d，病情穩(wěn)定后出院；2021年4月22患者因心悸胸悶再次入院，復(fù)查肝功能AST 56 U/L，血清鐵 31.9 μmol/L，給予地高辛、可達(dá)龍控制心率，小劑量激素(強(qiáng)的松 1.25 mg)調(diào)節(jié)激素水平，并給予護(hù)胃、抗骨質(zhì)疏松治療，胰島素控制血糖，同時(shí)給予地拉羅司分散片875 mg/d祛鐵治療，放血療法降低鐵負(fù)荷，每周約500 mL，復(fù)查血清鐵35.7 μmol/L、鐵蛋白>1650 ng/mL,雖然癥狀好轉(zhuǎn)，但總體病情未見(jiàn)明顯改善，血清鐵，鐵蛋白仍處于較高水平。出院后患者仍然堅(jiān)持地拉羅司分散片750 mg/d祛鐵治療，每周500 mL放血療法降低鐵負(fù)荷，2021年11月開(kāi)始停用鐵螯合劑地拉羅司，繼續(xù)堅(jiān)持每周500 mL放血治療,患者現(xiàn)基本無(wú)心悸發(fā)作，從治療至今堅(jiān)持放血治療10個(gè)月，共放血19 220 mL，2022年3月17日復(fù)查血清鐵31.9 μmol/L、鐵蛋白276.3 ng/mL，體內(nèi)鐵沉積情況已得到明顯改善，同時(shí)肝功能也得到復(fù)常?；颊咧委熯^(guò)程中鐵代謝及肝功能指標(biāo)的變化情況見(jiàn)表1。

表1 治療過(guò)程中鐵代謝及肝功能指標(biāo)的變化情況

2 討論

肝血色病又稱肝血色素沉著癥或肝鐵過(guò)度沉積癥，是一種因鐵代謝紊亂，胃腸道鐵吸收異常增多導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)量的疾病，過(guò)量的鐵不能作為鐵蛋白儲(chǔ)存，也不能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合參與轉(zhuǎn)運(yùn)，而是與檸檬酸鹽等低分子化合物結(jié)合形成非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵沉積在心臟、胰腺、肝臟、內(nèi)分泌腺、關(guān)節(jié)等組織器官，從而對(duì)這些組織器官的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷[1]。血色病根據(jù)病因可分為遺傳性血色病(即狹義的血色病, HFE或非HFE基因缺陷)、繼發(fā)性鐵過(guò)度沉積(最常見(jiàn)的病因?yàn)闊o(wú)效紅細(xì)胞造血、胃腸外鐵超負(fù)荷和慢性肝病等)和混合性血色病。

遺傳性血色病臨床上起病隱匿，進(jìn)展緩慢，多于40～60歲出現(xiàn)癥狀，男性多于女性。該病在我國(guó)罕見(jiàn), 往往不易得到及時(shí)診斷和有效治療。血色病典型三聯(lián)征為皮膚色素沉著、肝硬化和糖尿病，本例患者首次發(fā)病以內(nèi)分泌腺損害為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)為糖尿病及閉經(jīng)、皮膚色素沉著，雖然未出現(xiàn)肝硬化，但存在反復(fù)的肝功能輕度異常表現(xiàn)，未能及時(shí)明確血色病診斷。第2次就診因反復(fù)肝功能異常入院，因腹部MR提示重度鐵離子沉積，垂體MR提示礦物沉積而考慮血色病，最終通過(guò)肝穿刺活檢明確診斷，并通過(guò)基因檢測(cè)明確2a型的遺傳性血色病，同時(shí)發(fā)現(xiàn)基因突變新位點(diǎn)。因此，加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)才能做到早診斷，早治療。

就本例報(bào)道來(lái)看，鐵沉積發(fā)生在患者的肝臟、心臟、內(nèi)分泌器官及皮膚，相應(yīng)引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高、心律失常、糖尿病、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥以及色素沉著，除了無(wú)明顯的關(guān)節(jié)受累情況發(fā)生外，均符合遺傳性血色病的典型臨床表現(xiàn)[2]。肝血色病患者以血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯升高為實(shí)驗(yàn)室檢查典型特點(diǎn)，但腹部彩超肝臟缺乏特征性改變，當(dāng)鐵沉積到一定程度時(shí),肝臟CT表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)密度彌漫性的增高,稱為“白肝癥”,但缺乏敏感性，當(dāng)肝實(shí)質(zhì)鐵含量<150 μmol/g時(shí), CT不能反映肝密度的變化，而且當(dāng)血色病合并脂肪肝時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肝臟CT值減低, 出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。目前MR全新的非對(duì)稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離技術(shù)(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-ironquantification，IDEA-IQ)可以快捷、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、定量地診斷肝脂肪含量、鐵含量，不受脂肪肝影響。肝組織內(nèi)鐵含量>1 mg/g時(shí)，MR即可出現(xiàn)信號(hào)變化，表現(xiàn)為T1WI、T2WI肝臟信號(hào)明顯減弱，稱為“黑肝癥”，因此MR對(duì)血色病的早期診斷及治療具有重要的臨床意義[3-4]。

血色病強(qiáng)調(diào)飲食控制，建議食用健康、多樣的飲食，避免食用鐵強(qiáng)化的食物如早餐麥片粥，避免補(bǔ)充鐵劑、維生素C以及大量酒精攝入；推薦素食、半素食或彈性飲食，“素食-乳蛋-家禽-肉食”飲食可能是最佳選擇，避免食用哺乳動(dòng)物的紅肉，選擇家禽的瘦肉和白肉，建議食物和兩餐之間喝水，避免飲用蘇打水、加工過(guò)的果汁或酒精飲料[5]。

清除身體過(guò)多的鐵是遺傳性血色病的根本治療手段。早在20世紀(jì)50年代，靜脈放血療法就已經(jīng)用于遺傳性血色病患者的治療，可提高存活率并減緩疾病的進(jìn)展，至今仍是治療遺傳性血色病的主要方法之一[6-7]，靜脈放血500 mL可去除血管中大約250 mg鐵，隨后人體發(fā)生代償，組織(特別是肝臟)中超負(fù)荷的鐵釋放入血，如此反復(fù)放血可以清除體內(nèi)過(guò)多的鐵，最終目標(biāo)是維持鐵蛋白水平在50 ng/mL左右(無(wú)貧血)[8]。本例患者從初始少量多次放血到逐漸耐受均維持每周放血約500 mL，放血初期配合地拉羅司分散片(17.5 mg/kg)祛鐵治療，現(xiàn)患者居家治療，已停用鐵螯合劑，但仍維持每周500 mL的靜脈放血治療，鐵蛋白逐步下降，2022年3月17日測(cè)血清鐵蛋白276.3 ng/mL，肝功能也得到復(fù)常，而且臨床癥狀也明顯減輕，從初次住院時(shí)陣發(fā)性房顫發(fā)作到現(xiàn)在基本上無(wú)心悸發(fā)作，提示心肌細(xì)胞鐵負(fù)荷得到了減輕。而糖尿病方面，仍應(yīng)用胰島素治療，血糖控制滿意。垂體功能減退方面，以小劑量激素(強(qiáng)的松 1.25 mg/d)口服替代治療調(diào)節(jié)激素水平，病情控制穩(wěn)定。

本例患者發(fā)生HJV c.266G>A(p.C89Y)純合突變，由于該位點(diǎn)尚未在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，按照美國(guó)遺傳協(xié)會(huì)推薦致病分析意見(jiàn), 該位點(diǎn)評(píng)估如下，PM2：該位點(diǎn)在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0，為低頻變異；PM5：錯(cuò)義突變所在的同一位置存在其他不同氨基酸變化的致病突變[c.265T>C(p.C89R)，PMID 24872867]；PP1:家系分析發(fā)現(xiàn)突變與疾病存在共分離；PP3：該變異經(jīng)REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+等多個(gè)生物信息學(xué)功能綜合性預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)為有害突變；PP4：突變相關(guān)的疾病與患者的臨床癥狀高度吻合；綜合分析該位點(diǎn)有2個(gè)PM證據(jù)+3個(gè)PP證據(jù)，因此該突變疑似致病具有臨床診斷價(jià)值。雖然基因檢測(cè)對(duì)血色病診斷并不是必須的，但有助于推動(dòng)我國(guó)遺傳性血色病的致病機(jī)制和基因診斷研究，隨著基因檢測(cè)的普及，可能會(huì)有更多的突變新位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。此外，近期一項(xiàng)針對(duì)已知的遺傳性血色病致病基因結(jié)合的中國(guó)數(shù)據(jù)研究[9]顯示, HJV是我國(guó)人群中兩大主要致病基因之一, 本例報(bào)道的基因突變可為該研究結(jié)果提供又一佐證，亦將有助于未來(lái)更大規(guī)模的我國(guó)人群血色病基因的相關(guān)研究。

綜上所述，遺傳性血色病在我國(guó)的發(fā)病率低，起病隱匿，臨床癥狀不典型，容易漏診，對(duì)患者家族成員篩查也很重要，需引起國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生的重視，以更好做到對(duì)該病的早發(fā)現(xiàn)早治療，制訂正確的治療方案控制疾病進(jìn)展，避免器官出現(xiàn)不可逆的損傷，從而有利于提高患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生命。目前放血療法依然是遺傳性血色病最主要治療手段，良好的依從性是治療效果的保證，但仍有部分患者存在放血禁忌證及放血療效欠佳情況，希望基于鐵調(diào)素的療法未來(lái)可能成為誘導(dǎo)期放血療法潛在的輔助治療或者作為放血療法維持期的替代治療。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳樹(shù)鐸、詹沂博參與起草文章關(guān)鍵內(nèi)容；許長(zhǎng)磊、曹敏玲負(fù)責(zé)收集總結(jié)患者資料；李新華、池曉玲參與文章架構(gòu)及內(nèi)容的修改，最終定稿。