表現(xiàn)為進展性多發(fā)血管損傷的特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征1例報告

熊清芳，任 浩，周 慧，馮曉寧，劉杜先，鐘艷丹，楊永峰

南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)肝病科，南京 210003

1 病例資料

患者男性，27歲，職業(yè)：2009年—2010年從事小飾品加工工作(接觸膠水)、2010年—2015年從事文職工作、2016年至今為健身教練。主訴：間歇性跛行9年，腹脹3年于2019年3月1日就診，否認服用土三七，否認染發(fā)、膳食補充劑攝入，否認健身過程中激素藥物食用，間斷乳清蛋白攝入。

患者9年前(2011年11月)無明顯誘因出現(xiàn)右腳大拇趾處破潰，伴有膿性分泌物，自行給予碘伏消毒，遷延半年后逐漸好轉，之后出現(xiàn)右小腿間歇性跛行，自覺足背動脈搏動減弱。2012年2月在杭州市某醫(yī)院復查右下肢動脈彩超示右側腘動脈閉塞，右側脛后動脈附壁血栓形成，右側脛前動脈下段閉塞可能，當時未予以治療。2012年9月患者自覺右下肢發(fā)涼，間歇性跛行加重，在石家莊某醫(yī)院診斷為“血栓閉塞性脈管炎”，給予注射尿激酶以及改善微循環(huán)治療后癥狀有所改善，并口服阿司匹林腸溶片，1片/d，服藥半年后停藥。仍有右上、下肢隨季節(jié)變化的發(fā)涼，麻木感，自覺出現(xiàn)雙下肢肌肉的萎縮，無疼痛，破潰等表現(xiàn)?；颊咦?011年11月首次在杭州市某醫(yī)院檢查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 11.4×109/L，嗜酸性粒細胞(EOS)絕對值2.56×109/L(正常值范圍0.05×109/L～0.5×109/L)，PLT 119×109/L；查抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)等自身免疫性抗體譜、免疫球蛋白、CRP均正常。之后多年隨訪均提示EOS增多，否認寵物喂養(yǎng)史，查寄生蟲抗體譜未見異常，無咳嗽、皮疹等。2014年1月骨髓涂片示骨髓增生活躍至明顯活躍，粒紅比(3.05∶1)，EOS約占16%，巨系增生，PLT較易見，其他未見明顯異常；肝膽脾B超無異常，未予特殊處理。

3年前(2016年6月)患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，口服多潘立酮后無改善。2018年4月在安徽省某醫(yī)院行腹部彩超示左肝體積明顯增大，右肝體積偏小，脾腫大，腹腔少量積液。上腹部CT平掃增強示：肝硬化、脾大，肝左葉代償性腫大，肝中靜脈及肝右靜脈正常結構顯示不清，肝實質強化不均。血常規(guī)：WBC 8.98×109/L，EOS 2.07×109/L，PLT 94×109/L；肝功能和凝血功能正常，抗核抗體(ANA)譜陰性。2018年9月—2019年1月在上海某醫(yī)院免疫科門診診斷：大動脈炎，給予強的松10 mg 1次/d、羥氯奎0.2 g 1次/d等治療，服藥后EOS有所下降(由1.7×109/L下降至0.53×109/L)?，F(xiàn)為求進一步診治就診于本院。病程中，患者無發(fā)熱，無腹痛腹瀉，無變應性鼻炎，無咳嗽咳痰、哮喘或濕疹等。否認家族疾病史。體格檢查：神志清楚，全身淺表淋巴結無腫大，皮膚鞏膜無黃染，心肺無異常，腹平軟、無靜脈曲張，無壓痛及反跳痛，肝劍突下5 cm可觸及，脾臟肋下未觸及。右側橈動脈搏動減弱，雙下肢足背動脈搏動減弱，右側為甚，雙下肢肌肉萎縮，肌力、肌張力正常。

入院后檢查(1)實驗室指標：WBC 5.48×109/L，EOS 0.62×109/L，RBC 5.04×1012/L，PLT 86×109/L；GGT 252 U/L,ALP 290 U/L；異常凝血酶原10 598 mAU/mL(參考值<40 mAU/mL)，余皆正常。(2)肝組織病理學：未見明顯肝細胞、膽管細胞的損傷，未見明顯炎癥和纖維化，多個小葉可見肝竇擴張充血(中央靜脈周圍為主)(圖1)。(3)病原學檢查：①感染相關性，寄生蟲抗體陰性，腸鏡檢查并行直腸黏膜活檢未找到寄生蟲卵。②過敏相關性，過敏原陰性。IgE、IgA等免疫球蛋白正常。③免疫相關性，ANA 1∶100，自身免疫性抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體定量、ANCA皆陰性。④腫瘤相關性，骨髓涂片：骨髓增生活躍像，提示EOS增多(21%)(圖2)；骨髓增殖性腫瘤相關基因突變檢測[包括嗜酸粒細胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)的融合基因和突變基因等28項]：未檢測到突變；JAK2基因V617F突變定量檢測：未檢測到突變，凝血因子Ⅱ基因20210G>A位點測序、凝血因子V基因1691G>A位點測序皆正常；遺傳性全外顯子組基因測序：未檢測到臨床相關的明確致病變異。⑤其他：蛋白C測定 68.6%(參考范圍70.0%～140.0%)，蛋白S測定 45.5%(參考范圍75.0%～130.0%)。(4)影像學檢查：心臟彩超未見明顯異常。上腹部CT平掃增強提示肝右葉萎縮，肝左葉淤血腫大伴周邊壞死，門靜脈左支增寬(1.7 cm)，右支迂曲變窄，肝左靜脈顯示，近第二肝門處顯影欠佳，肝中及肝右靜脈未顯示，膽囊炎，脾腫大，肝周少量積液(圖3)。CTA提示腹主動脈、腹腔干、腸系膜動脈、肝總動脈，脾動脈血管走行及形態(tài)尚可，管腔未見狹窄。上下腔靜脈造影提示下腔靜脈顯影，管腔通暢，血流速度正常，置入肝管選擇肝靜脈未成功。胃鏡提示食管靜脈曲張(輕度)，門靜脈高血壓性胃病。

注：多個小葉可見肝竇擴張充血(中央靜脈周圍為主)。

圖2 骨髓涂片示嗜酸粒細胞增多(瑞氏染色，×400)

注：門靜脈期示肝右葉萎縮，肝左葉淤血腫大伴周邊壞死，門靜脈左支增寬(1.7 cm)，門靜脈右支迂曲變窄，肝周少量積液，膽囊炎，脾腫大。

最終診斷：特發(fā)性HES；門靜脈、肝靜脈以及下肢動脈血栓，缺血性肝壞死，門靜脈高壓性胃病，食管胃靜脈曲張。予以強的松60 mg 1次/d 1周；40 mg 1次/d 1周；20 mg 1次/d 2周；10 mg 1次/d 維持；患者EOS 1周后恢復正常，長期隨訪正常(表1)；同時給予華法林抗凝治療(根據(jù)INR調整華法林的劑量，INR維持在2～3，淤血明顯好轉，現(xiàn)2.5 mg維持)，2020年上腹部CT示肝左葉淤血腫大伴周邊壞死明顯好轉(圖4)，無再次血栓事件發(fā)生。

注：肝左葉淤血腫大伴周邊壞死較2019年明顯好轉。

表1 血常規(guī)變化

2 討論

特發(fā)性HES為排除反應性/繼發(fā)性、克隆性之后的不明原因的EOS增多，表現(xiàn)為EOS高于1.5×109/L，持續(xù)6個月以上，以及EOS介導的器官損傷。常見受累部位有皮膚、心、肺、血管、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)[1-3]。因病因不同，受累部位及程度不同，故臨床表現(xiàn)多樣，輕者可無明顯癥狀，重者可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，病情危重，導致嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。預后與亞型相關[1-5]。HES臨床上少見，常導致誤診、漏診，延誤治療，影響預后[4]。

本例患者自2011年—2019年多次血常規(guī)示EOS>1.5×109/L，2014年和2019年骨髓穿刺檢查提示EOS分別占16%和21%，先后出現(xiàn)不同部位的血管損傷，HES診斷明確。根據(jù)Gotlib等[2]提出的HES診斷流程，此患者的ANCA、抗心磷脂抗體、寄生蟲抗體以及蟲卵檢查等首先排除了自身免疫性和過敏性疾病以及寄生蟲感染等繼發(fā)性因素。進一步檢測血液系統(tǒng)腫瘤導致的HES的融合基因(PDGFRA、PDGFRB、FGFRl等)和突變基因(BCR/ABLl，JAK2V617F+、KITD826V+等)皆陰性，排除了HES的髓系或淋系腫瘤。最終確診為特發(fā)性HES。

國內外報道累及腦、腹部、心臟、皮膚、門靜脈等部位的動靜脈血栓較多[6-7]，鮮有此例特發(fā)性HES患者9年間由下肢動脈血栓栓塞進展至門靜脈、肝靜脈栓塞，究其原因可能與其未及時診治有關，需引起臨床的重視。HES主要發(fā)病機制為顯著增高的嗜酸細胞聚集，增加血管通透性使血液黏滯，促進血栓形成[2,7]。此例患者蛋白C和S下降，可能與EOS脫顆粒釋放主要堿性蛋白，從而抑制活化蛋白C的產生有關，也進一步證實血栓形成的原因。

HES治療目的是降低EOS和減少EOS介導的器官功能受損。指南推薦EOS絕對計數(shù)在1.5×109/L～2×109/L作為開始治療的閾值，并首選糖皮質激素[2-3,8]。本例患者自2011年開始出現(xiàn)外周血EOS達2.56×109/L以及右下肢動脈閉塞、血栓形成，并未及時給予關鍵的降低EOS治療，從而導致患者于2018年再次出現(xiàn)門靜脈累及和肝臟缺血萎縮，給予激素和抗凝治療后，病情得到緩解。此患者激素初始劑量不足(指南推薦潑尼松初始劑量1 mg·kg-1·d-1)，故治療6個月EOS未降至正常，給予足量治療后，降至正常，說明早期、足量治療非常重要。另外治療效果差或者不耐受時可使用二線治療藥物伊馬替尼、干擾素、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等，而使用抗IL-5抗體、IL-5受體以及EOS上的其他靶點治療仍是熱點[2-3]。繼發(fā)性HES則主要是針對原發(fā)病的治療?，F(xiàn)仍存在的問題是：激素的使用療程仍不明確；抗凝藥物的選擇、具體劑量及停藥指征還有待明確和規(guī)范。總之，對HES早期進行相應的個體化治療不僅能預防組織損傷，還可以實現(xiàn)完全的緩解，對病情控制起著非常關鍵的作用。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者/患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：熊清芳負責課題設計，資料分析，撰寫論文；任浩、周慧、馮曉寧、劉杜先、鐘艷丹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；熊清芳、楊永峰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。