中醫(yī)藥改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展

王帆帆　劉健　方妍妍　文建庭　賀明玉　韓琦　李旭

【摘 要】 目前研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液普遍存在高凝狀態(tài)，這種高凝狀態(tài)類似于中醫(yī)的“瘀血”，而“瘀血”又貫穿于痹證的始終。中醫(yī)藥可以有效改善血瘀狀態(tài)，提高臨床療效。論述“血瘀”在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的重要作用，以及西醫(yī)學(xué)對“血瘀證”的研究，并對中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)藥；血瘀證；研究進(jìn)展；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病，基本病理變化是致炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、血管翳形成以及軟骨破壞［1］。臨床常見關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［2］。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，現(xiàn)在多數(shù)中醫(yī)學(xué)者將其稱為“尪痹”。在辨證論治過程中，“瘀血”是一種重要的病理因素和致病產(chǎn)物，且貫穿病程始終。“血瘀證”是痹證常見的證候之一?，F(xiàn)代研究表明，RA患者血液中存在著凝血纖溶指標(biāo)的病理改變，臨床上表現(xiàn)為一種高凝狀態(tài)［3-5］，而此正是中醫(yī)學(xué)“瘀血”形成的原因。本文從歷代醫(yī)家對痹證與血瘀的認(rèn)識，結(jié)合西醫(yī)學(xué)研究，對中醫(yī)藥治療RA血瘀證的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 血瘀在RA中的重要作用

1.1 歷史源流 RA最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！薄督饏T翼》曰：“行痹者，風(fēng)氣勝也。風(fēng)之氣善行而數(shù)變，故其癥上下左右，無所留止，隨期所至，血?dú)獠煌ǘ鵀楸砸病！薄额愖C治裁》曰：“諸痹，風(fēng)寒濕三氣雜合，而犯其經(jīng)絡(luò)之陰也。風(fēng)多則引注，寒多則掣痛，濕多則重著，良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹?！薄堆C論·痹痛》中提出：“虛人感受外風(fēng)，客于脈分，則為血痹?！薄笆а已}既虛，往往感受外風(fēng)，發(fā)為痹痛，或游走不定，或滯著一處?！笨梢?，痹證是正虛衛(wèi)外不固，且外感風(fēng)、寒、濕之邪，氣血凝滯，血行不暢而致。

1.2 病因病機(jī) 痹證病因有內(nèi)外之分，內(nèi)因是正氣不足，外因包括風(fēng)、寒、濕、熱邪等的侵襲，無論是內(nèi)因還是外因均與血瘀密切相關(guān)。寒性凝滯，寒邪侵犯經(jīng)脈，則經(jīng)脈收引，血液凝滯，從而導(dǎo)致血瘀。如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之?！睗駷殛幮埃湫责?，濕邪聚集，日久生痰，痰阻經(jīng)絡(luò)，則氣血運(yùn)行不暢而致血瘀。痰瘀互結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，使病情反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。熱邪循經(jīng)入血，熱盛傷津耗液，導(dǎo)致血液粘稠凝滯，瘀阻經(jīng)脈。王清任《醫(yī)林改錯》曰：“血受熱則煎熬成塊?！睙嵝翱芍吗觯鲇挚膳c熱邪互結(jié)成瘀熱，瘀熱阻絡(luò)則見關(guān)節(jié)紅腫疼痛。血隨氣行，正氣不足，則血液運(yùn)行不暢，從而導(dǎo)致血瘀?！夺t(yī)林改錯》曰：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)血管，血管無力，血必停留而瘀?！鼻揖貌”靥摚貌”仞?，此時，臟腑虛損于內(nèi)，風(fēng)、寒、濕、熱、瘀血等邪凝于內(nèi)，《素問·痹論篇》曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通?！本C上，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為痹證與血瘀密切相關(guān)。

2 西醫(yī)學(xué)對血瘀證的研究

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA患者體內(nèi)存在血小板和凝血纖溶指標(biāo)的改變，呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為血瘀證（關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、唇紫、舌紅或伴有瘀斑）。凝血纖溶指標(biāo)主要包括D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（FIB）。從西醫(yī)學(xué)角度看，血瘀證與機(jī)體血液流變學(xué)改變及微循環(huán)障礙密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為血液“濃、黏、凝、聚”狀態(tài)，可造成高血壓、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤等嚴(yán)重疾?。?］。

2.1 血小板與血瘀證 血小板是血液中的重要成分之一，在炎癥反應(yīng)、血栓及凝血形成等生理和病理過程中有重要作用［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)（PLT）升高是RA的主要特征之一，RA患者的PLT水平顯著高于正常人［8-9］，與免疫、炎癥、代謝等指標(biāo)共同參與RA的發(fā)?。?0］。血小板參數(shù)異常，與ESR、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白A、類風(fēng)濕因子等臨床指標(biāo)有關(guān)，活動期RA患者的血小板參數(shù)與關(guān)節(jié)腫痛、肌膚甲錯、舌體出現(xiàn)瘀斑等癥狀顯著相關(guān)［11］。血小板的活化產(chǎn)物血小板激活因子（PAF）是一種磷脂起源的炎癥介質(zhì)，在許多疾病發(fā)展過程中扮演重要角色［12］；PAF可增加血管的通透性，促進(jìn)白細(xì)胞聚集和黏著以及趨化作用，在RA中對炎性細(xì)胞在關(guān)節(jié)部位的浸潤發(fā)揮重要作用，且能誘導(dǎo)血小板聚集，與機(jī)體血瘀狀態(tài)的發(fā)生密切相關(guān)［13］。

2.2 凝血-纖溶指標(biāo)與血瘀證 人體纖溶系統(tǒng)對保持血管壁的正常通透性、維持血液的流動狀態(tài)和組織修復(fù)起著重要作用。DD水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶蛋白溶解亢進(jìn)，DD可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的高度敏感性指標(biāo)［14］。RA患者體內(nèi)的促炎因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6）等水平的升高以及免疫復(fù)合物的沉積，可以通過激活內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)組織因子的表達(dá)，從而引起凝血及纖溶系統(tǒng)的激活，進(jìn)而引起DD水平升高［15］。董亮等［16］研究認(rèn)為，DD可作為判斷RA疾病活動度的重要指標(biāo)，而炎性反應(yīng)引起的凝血纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)是導(dǎo)致RA患者DD升高的主要原因。蔣廣恩等［17］研究發(fā)現(xiàn)，DD濃度升高，提示機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)功能異常，與體內(nèi)血瘀狀態(tài)密切相關(guān)。

FIB是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，可使機(jī)體血小板聚集，誘發(fā)紅細(xì)胞黏附及血栓形成，F(xiàn)IB升高提示人體為高凝狀態(tài)［18］。陸學(xué)丹等［19］研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動度較高的RA患者體內(nèi)血清DD及FIB濃度高于正常組，是因?yàn)楦呋顒咏MRA患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重，而關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥又可以通過誘發(fā)凝血酶原、FIB等血漿成分進(jìn)入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子誘導(dǎo)下活化，從而引發(fā)凝血反應(yīng)；且發(fā)現(xiàn)RA活動性與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，活動性越高，炎癥反應(yīng)越重，同時炎癥反應(yīng)又可通過刺激肝臟合成大量FIB，而FIB又可進(jìn)一步參與激活凝血-纖溶系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)。

2.3 血液流變學(xué)與血瘀證 血液流變學(xué)是研究人體血液循環(huán)和微循環(huán)，研究血液流量、流動性和凝固性，血液有效成分的黏滯性和變形性以及血管彈性的科學(xué)。RA與血液流變學(xué)之間關(guān)系密切［20］，血流異常是瘀血證實(shí)質(zhì)的重要組成部分，臨床上采用活血化瘀法治療?；钛龇梢詳U(kuò)張血管口徑，加速血流，血流量增加從而改善血液循環(huán)，降低血液黏稠度，消除水腫和滲出等，同時活血化瘀藥能夠通過對成纖維細(xì)胞等細(xì)胞成分、酸性黏多糖等基質(zhì)成分、膠原纖維成分的影響及促進(jìn)膠原的分解，抑制膠原的合成等作用，促使局部結(jié)締組織發(fā)生改變，從而使得發(fā)生透明樣變的膠原纖維松化和恢復(fù)正常［21］。

3 中醫(yī)藥對RA血瘀證及相關(guān)指標(biāo)（DD、FIB、PLT）的作用

3.1 中藥內(nèi)服

3.1.1 單方——蘄蛇 劉濱等［22］將60例RA患者隨機(jī)分為來氟米特組和蘄蛇組，每組30例，治療1個月后發(fā)現(xiàn)，蘄蛇組在關(guān)節(jié)活動指標(biāo)、免疫指標(biāo)、凝血指標(biāo)、臨床癥狀指標(biāo)及DAS28評分方面較治療前均有明顯改善，尤其在凝血指標(biāo)、癥狀指標(biāo)改善方面明顯優(yōu)于來氟米特組，故認(rèn)為蘄蛇是從免疫調(diào)節(jié)、抗凝活血方面改善RA的活動性。

3.1.2 中藥復(fù)方

3.1.2.1 新風(fēng)膠囊 章平衡等［23］研究新風(fēng)膠囊對RA高凝狀態(tài)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊（黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣）組RA患者的DD、FIB、PLT水平明顯降低，且在改善患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、晨僵等方面明顯優(yōu)于對照組。新風(fēng)膠囊可能通過降低RA患者外周血細(xì)胞因子水平并抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活化，從而改善血液高凝狀態(tài)。汪元等［24］研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊可以通過降低RA患者體內(nèi)PLT、FIB及DD等指標(biāo)，改善RA患者的凝血功能，從而減輕瘀血阻絡(luò)證候，故認(rèn)為新風(fēng)膠囊是改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀的有效藥物。

3.1.2.2 皂芥二陳湯 李樹崗等［25］研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、DD等含量異常升高，單純使用來氟米特的對照組指標(biāo)改善不明顯，而皂芥二陳湯（皂角、白芥子、土貝母、膽南星、莪術(shù)、僵蠶、牡丹皮、秦艽、鱉甲、山慈菇、生龍骨、生牡蠣、姜半夏、白茯苓、陳皮、甘草）聯(lián)合來氟米特共同干預(yù)，各指標(biāo)水平明顯降低，說明皂芥二陳湯有利于改善患者的凝血功能，控制病情進(jìn)展。

3.1.2.3 活血化瘀方 田新瑋等［26］研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方（透骨草、伸筋草、雞血藤、威靈仙、羌活、秦艽、桂枝、獨(dú)活、當(dāng)歸、延胡索、地龍、川芎、乳香、沒藥、甘草）通過降低RA患者體內(nèi)FIB、DD水平改善RA患者的凝血功能異常，從而改善血瘀癥狀。

3.1.2.4 獨(dú)活寄生湯 王國芬等［27］觀察對照組采用雷公藤多苷片口服，觀察組聯(lián)合應(yīng)用獨(dú)活寄生湯（獨(dú)活、桑寄生、茯苓、秦艽、當(dāng)歸、白芍、地黃、杜仲、防風(fēng)、牛膝、川芎、細(xì)辛、甘草）加減治療RA，結(jié)果，2組DD、FIB、PT值均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組。獨(dú)活寄生湯輔助治療活動期RA患者可以改善血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2、炎性細(xì)胞因子和凝血功能，從而提高臨床療效。

3.1.2.5 雙合湯 張翠霞等［28］將90例急性發(fā)作期（痰瘀痹阻證）RA患者隨機(jī)分為對照組（甲氨蝶呤）和觀察組［甲氨蝶呤 + 雙合湯（白芍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、地黃、芍藥、陳皮、半夏、茯苓、陳皮、白芥子、甘草）］，每組45例。結(jié)果觀察組ESR、RF及證候評分明顯低于對照組，血瘀狀態(tài)指標(biāo)PAF、PAF-AH、PLT改善均明顯優(yōu)于對照組，說明雙合湯能有效改善患者的血瘀狀態(tài)。

3.2 中醫(yī)外治

3.2.1 紅花注射液 任占芬等［29］采用紅花注射液（主要有效成分為紅花素、紅花醌苷、新紅花素、紅花黃色素）治療RA患者，能夠有效降低患者體內(nèi)FIB、DD水平，有效改善活動期RA患者的炎癥水平以及凝血功能，緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善血瘀證。

3.2.2 針 刺 朱艷等［30］觀察針刺配合西藥治療RA患者的臨床療效及對血瘀狀態(tài)的影響，將56例RA患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組28例。對照組予以布洛芬緩釋片、甲氨蝶呤片及葉酸片治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用針刺療法，取脾俞、肝俞、腎俞、合谷、曲池、足三里為主穴加局部阿是穴。治療后發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后RF、ESR、DD、PLT水平及癥狀分級量化評分較治療前均有明顯改善，觀察組較對照組在關(guān)節(jié)刺痛、舌質(zhì)、唇色以及皮下瘀斑等方面改善更為明顯。認(rèn)為針刺治療RA能夠臨床療效，改善血瘀狀態(tài)。

4 小結(jié)與展望

從臨床上看，RA患者的關(guān)節(jié)重著、腫脹、疼痛、麻木、屈伸不利等均與血瘀有關(guān)，是中醫(yī)血瘀證本質(zhì)的重要表現(xiàn)。RA患者病程越長，病變程度越深，血瘀癥狀越明顯，出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜間質(zhì)大量細(xì)胞異常增生，侵入關(guān)節(jié)腔，侵蝕關(guān)節(jié)軟骨，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。這與中醫(yī)學(xué)“久病必瘀”的觀點(diǎn)相符。另外，現(xiàn)代研究表明，體內(nèi)炎癥能夠激活機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)，DD、FIB和PLT水平的升高，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為血瘀證，故明確患者的高凝狀態(tài)對指導(dǎo)RA治療具有重要價值。目前臨床上常用非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、來氟米特等治療RA，雖然可以改善病情，但對RA的血瘀狀態(tài)影響較小，且具有消化道損傷、肝毒性、腎損傷等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到很大限制［31］。中醫(yī)藥顯示了較好的抗凝血療效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血化瘀類中藥能夠有效改善血液高凝、高黏、高聚狀態(tài)［32］。下一步將從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的角度研究中醫(yī)藥治療RA血瘀證的作用機(jī)制，以及中醫(yī)藥改善RA血瘀證基因的表達(dá)與調(diào)控。

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收稿日期：2022-05-18；修回日期：2022-06-25