基于研究生學(xué)位論文的推拿治療膝骨關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)研究現(xiàn)況分析

戴大城　龔利　付陽陽　康知然　邢華

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的退行性疾病。推拿是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的常用方法，具有較好的臨床療效。眾多科研院校對推拿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制開展了大量的基礎(chǔ)研究工作，與此相關(guān)的研究生學(xué)位論文能夠反映本學(xué)科領(lǐng)域的學(xué)術(shù)成果。結(jié)合近10年國內(nèi)發(fā)表的推拿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的學(xué)位論文，從論文基本情況、基礎(chǔ)研究的方法、生物力學(xué)機(jī)制、生物化學(xué)機(jī)制，及存在問題方面，梳理推拿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究概況，以期為今后相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提供參考，為推拿治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制提供新的思路，從而更好地服務(wù)臨床治療。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎；推拿；研究生學(xué)位論文；基礎(chǔ)研究

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是多因素共同作用導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性破壞和滑膜關(guān)節(jié)中軟骨下骨的重塑，常見的臨床特征包括疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙和畸形［1-2］。目前，臨床推拿手法治療KOA已初步形成相應(yīng)的診療體系，然而其作用機(jī)制尚不明確，因此，進(jìn)一步探索推拿治療KOA的有效機(jī)制，對豐富和完善KOA的臨床研究及診療方案具有重要意義。研究生學(xué)位論文是導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)研究成果的體現(xiàn)，其學(xué)術(shù)成果能夠?qū)OA治療的發(fā)展起到一定的推動作用。梳理分析近10年國內(nèi)推拿治療KOA的研究生學(xué)位論文基礎(chǔ)研究概況，以期為今后相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究提供參考，為臨床研究提供理論支持。

1 基礎(chǔ)研究分析

手法治療KOA的基礎(chǔ)研究發(fā)文量為29篇，單純基礎(chǔ)研究25篇，基礎(chǔ)加臨床研究4篇；其中手法的基礎(chǔ)研究22篇，膏摩基礎(chǔ)研究6篇，手法結(jié)合針刀1篇。其中干預(yù)手法主要為揉髕法（12篇）、膏摩法（6篇）及舒筋法（2篇）。目前，KOA的發(fā)病機(jī)制有軟骨細(xì)胞凋亡、自身免疫、軟骨下骨內(nèi)高壓、自由基、細(xì)胞因子、軟骨酶降解等。學(xué)位論文中，手法治療KOA的基礎(chǔ)研究主要圍繞某種手法對KOA的病理組織學(xué)及生理生化方面的影響，試圖探索出其潛在的發(fā)病及治療機(jī)制，為臨床提供指導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)步驟主要為選材、造模、干預(yù)方法、組織形態(tài)學(xué)觀察、指標(biāo)測定，標(biāo)本多選取實(shí)驗(yàn)動物的血清、滑膜組織、軟骨、關(guān)節(jié)液，針對不同的觀測指標(biāo)有其對應(yīng)的檢測方法，常用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，光鏡下觀察HE染色后的關(guān)節(jié)軟骨，并結(jié)合Mankind病理學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 基礎(chǔ)研究中的推拿情況分析 手法的選擇以“揉髕”及“舒筋”為主，說明髕骨在KOA的治療中具有重要意義。另外，揉髕手法多配合膝關(guān)節(jié)局部理筋推拿，牽伸旋轉(zhuǎn)并屈曲膝關(guān)節(jié)，達(dá)到筋骨并治的功效。成都中醫(yī)藥大學(xué)董思佳等［3-4］研究的是“舒筋”手法，其手法核心為揉法、拿法、分筋、搓膝。廣西中醫(yī)藥大學(xué)導(dǎo)師戴七一帶領(lǐng)的研究生團(tuán)隊(duì)圍繞揉髕手法對軟骨細(xì)胞因子學(xué)說做了大量的實(shí)驗(yàn)研究［5］。膏摩法是外用中藥與常規(guī)推拿手法相結(jié)合的療法。膏摩的基礎(chǔ)研究主要是南京中醫(yī)藥大學(xué)的薛明新團(tuán)隊(duì)和新疆醫(yī)科大學(xué)的王新軍團(tuán)隊(duì)，兩者研究的膏劑不同，前者為羌活膏［6-7］，后者為陳元膏［8-10］，兩者觀測指標(biāo)均涉及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子。

1.2 基礎(chǔ)研究的造模方法 學(xué)位論文的基礎(chǔ)研究基本選取兔作為實(shí)驗(yàn)對象，對KOA動物模型的制備多采取誘發(fā)性模型，即通過手術(shù)、藥物等干預(yù)措施誘發(fā)KOA，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射木瓜蛋白酶、關(guān)節(jié)制動。手術(shù)造模主要采用失穩(wěn)性造模、骨內(nèi)高壓造模。

2 生物力學(xué)機(jī)制

KOA會造成股四頭肌不完全激活，導(dǎo)致股四頭肌肌力下降［11］。有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)壯的股四頭肌可以防止髕骨過度側(cè)向偏移，從而避免髕股關(guān)節(jié)外側(cè)室的軟骨過度丟失［12］。也有研究表明，膝關(guān)節(jié)屈肌中腘繩肌力量的強(qiáng)化與單獨(dú)加強(qiáng)股四頭肌肌力相比，前者在膝關(guān)節(jié)WOMAC評分上更顯優(yōu)勢［13］?？傊?，膝關(guān)節(jié)疼痛與大腿肌肉的肌力，尤其是與屈伸肌的功能密切相關(guān)、相互影響。艾?。?4］則從生物力學(xué)角度研究推拿對不同年齡段新西蘭兔KOA模型的干預(yù)評價，研究治療前后實(shí)驗(yàn)兔的股直肌力學(xué)、腓腸肌結(jié)構(gòu)參數(shù)，得出結(jié)論是手法能改善肌肉彈性性能，增加肌纖維面積、肌數(shù)密度，且年輕組的干預(yù)效果優(yōu)于年老組。

3 生物化學(xué)機(jī)制

3.1 減輕軟骨細(xì)胞凋亡 關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管組織，主要由少量軟骨細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)組成，因其富含基質(zhì)，對關(guān)節(jié)起到潤滑作用，并且承受關(guān)節(jié)表面的力學(xué)負(fù)荷。雖然缺乏內(nèi)在的修復(fù)能力，關(guān)節(jié)軟骨已被證明包含一群干細(xì)胞或祖細(xì)胞，對軟骨有一定的修復(fù)作用［15］。有研究指出，軟骨細(xì)胞凋亡是KOA的主要致病機(jī)制，軟骨細(xì)胞的損害將導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退化［16］。郝巍琳［17］發(fā)現(xiàn)，揉髕手法可明顯降低兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡率。袁經(jīng)陽［18］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此機(jī)制是通過上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2），下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）、Fas基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)能反映軟骨細(xì)胞的增殖狀況。歐國建等［19-20］研究證實(shí)，揉髕手法可以提高兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞PCNA的表達(dá)率，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，延緩軟骨組織的退變。

3.2 降低炎癥因子、MMPs、疼痛遞質(zhì)水平 炎癥在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，而異常的軟骨細(xì)胞代謝是對炎癥微環(huán)境變化的一種反應(yīng)［1］。研究表明，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6在促進(jìn)KOA的發(fā)展中起重要作用［21］。這些炎性細(xì)胞因子又能刺激MMPs的產(chǎn)生，而這種酶在關(guān)節(jié)軟骨的代謝平衡中發(fā)揮著重要作用。馬鑫文［9］發(fā)現(xiàn)，陳元膏摩法可以抑制炎癥細(xì)胞因子TNF-α的破壞作用，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TNF-β1）的修復(fù)作用，改善大鼠下肢肌力和膝關(guān)節(jié)活動度。擺雪［10］發(fā)現(xiàn)，膝痹膏摩法，可以降低早期KOA兔滑膜組織中的MMP-1、MMP-3、MMP-13的濃度。呂建軍［22］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羌活桂枝膏能夠降低實(shí)驗(yàn)兔滑膜組織的一氧化氮、IL-1、白三烯B4（LTB4）、Ⅱ型膠原羧基端端肽（CTX-Ⅱ）炎癥因子水平。董思佳等［3-4］發(fā)現(xiàn)，“舒筋”手法可通過抑制炎癥因子IL-1β水平，促進(jìn)鎮(zhèn)痛物質(zhì)五羥色胺、β-內(nèi)啡肽的釋放。

3.3 影響生物標(biāo)志物、蛋白組學(xué) 關(guān)節(jié)軟骨中的細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原、蛋白多糖和水分組成，膠原成分主要是Ⅱ型膠原，主要降解產(chǎn)物為CTX-Ⅱ，是一種能夠反映關(guān)節(jié)軟骨損傷程度的生物標(biāo)記物［23］。熊震坤［6］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羌活膏可以顯著降低LTB4含量，對CTX-Ⅱ含量有降低趨勢。董思佳等［3-4］證實(shí)，手法能增強(qiáng)軟骨Ⅱ型膠原的表達(dá)。TLR4作為一類I型跨膜蛋白受體，能夠激活誘發(fā)疾病的MyD88蛋白通路，使MyD88與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子６（TRAF-6）相結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞信號表達(dá)。劉姣［24］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，推拿療法能夠下調(diào)KOA大鼠模型TLR4、MyD88、TRAF-6、NF-κB p65mRNA和蛋白的表達(dá)。王勇［25］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，推拿干預(yù)通過下調(diào)Piezo1蛋白的表達(dá)和抑制Piezo1/JAK2信號傳導(dǎo)通路的激活，抑制膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡。

3.4 影響血清代謝組學(xué)，減輕氧自由基的破壞 代謝組學(xué)是定量描述生物內(nèi)源性代謝物對內(nèi)外因變化應(yīng)答規(guī)律的科學(xué)，能夠直接反映生命體的終端和表型信息。氧自由基（ROS）具有高活性，能夠破壞細(xì)胞成分［26］。炎癥介質(zhì)在骨關(guān)節(jié)炎中高度表達(dá)，可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生；當(dāng)抗氧化防御系統(tǒng)不能充分清除ROS時，會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。戴子一［27］采用代謝組學(xué)的方法，初步證實(shí)揉髕手法作用機(jī)制可能與影響乳酸鹽、葡萄糖、尿素、丙酮酸、甘氨酸等物質(zhì)代謝有關(guān)。戴七一等［5］發(fā)現(xiàn)，手法組動物血清中乳酸鹽含量最高，而乳酸鹽能與其他物質(zhì)偶聯(lián)為多細(xì)胞的能量供應(yīng)和氧化呼吸。這些效應(yīng)能一定程度上減輕ROS的破壞。甲硫氨酸會阻斷體內(nèi)氧自由基造成的膜脂質(zhì)過度氧化，減輕機(jī)體損害。曾憲輝等［28-29］研究發(fā)現(xiàn)，揉髕手法可影響兔KOA血清代謝組學(xué)的主要成分，通過減少甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為還原型谷胱甘肽，從而減少對甲硫氨酸的消耗，使其有更多的甲硫氨酸對關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行修復(fù)及對關(guān)節(jié)炎進(jìn)行抗炎止痛治療。

4 生物力學(xué)結(jié)合生物化學(xué)

由于膝關(guān)節(jié)的高使用率和高承重力，關(guān)節(jié)軟骨容易損傷、退變，而軟骨組織缺乏血管營養(yǎng)和神經(jīng)支配，因此炎癥或疼痛主要來源于關(guān)節(jié)的非軟骨成分的變化，如關(guān)節(jié)囊、滑膜、韌帶和關(guān)節(jié)周圍肌肉［30-31］。王一洲［32］通過檢測伸筋易骨手法治療前后兔膝關(guān)節(jié)周圍軟組織的張力及軟骨細(xì)胞的生長和分化情況，并測定軟骨細(xì)胞在剪切應(yīng)力刺激下的電生理活性，發(fā)現(xiàn)此手法可以明顯提高KOA兔軟骨細(xì)胞對抗應(yīng)力疲勞的能力，提高細(xì)胞電生理活性，從而改善軟骨細(xì)胞代謝。

上海中醫(yī)藥大學(xué)褚立希博士團(tuán)隊(duì)研究了手法抑制軟骨退變機(jī)制及力學(xué)信號傳導(dǎo)機(jī)制。楊松濱［33］實(shí)驗(yàn)表明，手法組的IL-1β、iNOS、MMP-13基因表達(dá)水平顯著下調(diào)，MMP-13、p-ERK1/2的蛋白活化程度與模型組和跑臺組比較明顯受到抑制。其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，力學(xué)刺激影響IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞退變及MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，壓力加載后各組P38、ERK1、JNK1、整合素α5β1及MMP-13的mRNA表達(dá)水平下調(diào)，而Ⅱ型膠原的基因表達(dá)水平在壓力加載后則不同程度增高。

力學(xué)刺激通過影響軟骨細(xì)胞微環(huán)境中整合素的表達(dá)及其介導(dǎo)的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)代謝的作用。研究顯示，KOA患者中，骨贅、骨髓病變和軟骨下囊腫都與軟骨缺損有著密切聯(lián)系，并且內(nèi)側(cè)軟骨損傷占大多數(shù)。由于外傷、軟組織失衡等原因，導(dǎo)致軟骨層內(nèi)的過度應(yīng)力，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)軟骨的損傷過程［34］。朱鴻飛［35］發(fā)現(xiàn)，按壓手法通過改變關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力環(huán)境，經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)-整合素-細(xì)胞骨架信號傳導(dǎo)通路完成力的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)TNF-α、MMP-13和整合素α1β1的表達(dá)來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。

5 小 結(jié)

膝關(guān)節(jié)的異常機(jī)械負(fù)荷導(dǎo)致其代償性的幾何變化，從而發(fā)生響應(yīng)負(fù)荷的骨重塑。這些過程是機(jī)械信號通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)換為生化反應(yīng)，其涉及的關(guān)鍵步驟包括機(jī)械耦合、生物化學(xué)耦合、信號傳輸和細(xì)胞反應(yīng)［36］。由于對OA病理生理機(jī)制的認(rèn)識不足，在基礎(chǔ)研究中，生物化學(xué)機(jī)制方面大部分偏向于軟骨細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥因子學(xué)研究手法治療KOA的有效機(jī)制，觀測值多選取兔軟骨標(biāo)本、關(guān)節(jié)液或者血清中的幾種生化指標(biāo)，研究的角度偏單一。手法的種類及實(shí)驗(yàn)的造模方法也有很大差異，可能會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。研究生學(xué)位論文中納入的實(shí)驗(yàn)組樣本很少，缺乏大樣本的實(shí)驗(yàn)研究，期待未來進(jìn)行更加深入的力學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)等方面的研究。目前，多學(xué)科交叉研究煥發(fā)出新的生命力，國內(nèi)外也出現(xiàn)很多關(guān)于KOA的新理論、新思維，如不均勻沉降理論、細(xì)胞自噬理論、外泌體介導(dǎo)通路等。如何將傳統(tǒng)中醫(yī)推拿手法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前沿研究相結(jié)合，為推拿治療KOA的作用機(jī)制提供新的思路，仍需要依靠廣大中醫(yī)藥院校提供強(qiáng)有力的科研支撐。

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收稿日期：2022-04-09；修回日期：2022-05-23