自身免疫性肝病藥物治療研究進展

駱 巧，李 剛

(十堰市人民醫(yī)院,湖北 十堰 442000)

肝臟是自身免疫耐受性器官[1]，但確實存在肝臟自身免疫性疾病。自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease，AILD)是指由于自身免疫系統(tǒng)異常而引起的一類肝臟疾病，是由機體產(chǎn)生的反應(yīng)性細胞和抗體所引起的肝臟組織進行性損傷[2]，主要有自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)三種類型[3-4]。目前AILD治療的絕大多數(shù)干預(yù)措施集中在降低自身抗體水平和肝損傷的生化標志物，如堿性磷酸酶(ALP)、轉(zhuǎn)氨酶、γ-轉(zhuǎn)肽酶等上。依據(jù)AILD不同類型治療有所區(qū)別，本文擬對AILD的藥物治療情況進行綜述，以便于臨床醫(yī)師對其的管理。近年來，有將IgG4相關(guān)性膽管炎納入AILD中的趨勢，但本文不涉及IgG4相關(guān)性膽管炎相關(guān)問題。

1 AIH

其治療目標[5]是改善癥狀、控制肝臟炎癥，實現(xiàn)生化緩解，防止疾病進展，并在最低風(fēng)險的藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥下促進纖維化的消退，最終使患者的生命延長，生活質(zhì)量改善。所以，AIH的治療包括誘導(dǎo)期和維持期[6]。

1.1 一線治療 截至目前，推薦的AIH一線治療方法[5,7-9]仍然是免疫抑制療法，即單用激素或激素與硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)聯(lián)合使用，該方法目前已被證明可以改善AIH患者的生存期。骨髓抑制是AZA最常見的副作用，因此使用AZA期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)。如有進行性白細胞或血小板減少應(yīng)減少劑量或停藥。若細胞減少癥在1～2周內(nèi)沒有恢復(fù)，AZA應(yīng)該停止使用。另外，AZA可致惡心、嘔吐、皮疹、胰腺炎和肝毒性等，因此，當(dāng)AZA與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療時，在AZA使用時間起點上，AASLD建議同時開始使用硫唑嘌呤和皮質(zhì)類固醇，而EASL指南[10]建議交錯使用AZA治療，即在使用皮質(zhì)類固醇后2周開始使用AZA，以確認類固醇反應(yīng)性，并以此評估治療反應(yīng)。因AZA與紫外線具有協(xié)同作用，因此有活動性腫瘤患者不建議使用AZA[5]。眾所周知，布地奈德(BUD)在肝臟中有90%首過消除率，因此，使用BUD代替潑尼松或潑尼松龍可減少骨質(zhì)疏松、體重增加等藥物副作用。BUD/AZA與強的松龍(PRED)/AZA在生化反應(yīng)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且BUD/AZA組不良反應(yīng)總數(shù)較少[11]，因此對合并肥胖、糖尿病、頑固性高血壓、青光眼或骨質(zhì)疏松癥患者，BUD/AZA可以作為首選的一線治療藥物。對于肝硬化和(或)急性重度AIH的兒童和成人，因晚期肝纖維化患者使用BUD會使藥物副作用風(fēng)險增加，包括肝硬化病人門靜脈血栓形成的風(fēng)險增加[10]，因而，有指南建議晚期肝纖維化患者不要使用布地奈德[5,11]。幾乎一半的AIH患者在使用類固醇后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[7]，所以，對于長期接受類固醇治療的病人，需要補充鈣劑、維生素D和二磷酸鹽等物質(zhì)。有研究[12]表明，聯(lián)合使用疏肝健脾湯能減少激素用量和激素副作用，改善AIH治療的依從性。

1.2 二線治療 AIH的二線治療藥物主要有酶酚酸酯、環(huán)孢素A、他克莫司、6-巰基嘌呤，以及生物制劑利妥昔單抗和英夫利昔單抗[5]。不同的二線治療藥物之間并沒有直接的比較，甚至沒有回顧性研究。

1.2.1 酶酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)[8]：MMF是霉酚酸的酯類前體性物質(zhì)，對肌苷一磷酸脫氫酶有抑制作用，造成鳥嘌呤核苷酸耗盡，最終抑制DNA合成[13]。在AIH治療中，MMF一般和潑尼松聯(lián)合使用，主要用于對AZA不耐受和對標準AZA聯(lián)合潑尼松治療反應(yīng)不滿意的患者[14]；與AZA相比，MMF治療組AIH完全緩解概率增加(P=0.03)，且達到完全緩解后患者在停藥24個月后檢測緩解率約為75%[15]；MMF也可用于AIH病人合并肝硬化時的治療[16]。因此，MMF可被用于替代AZA成為一線治療。MMF最常見的副作用是胃腸癥狀，其他副作用包括白細胞減少、腎盂腎炎、腹瀉、敗血癥、神經(jīng)心理癥狀、皮疹和脫發(fā)等[7,16-17]。但上述試驗不是隨機對照的試驗，因而不能完全排除MMF潛在的偏倚和高估干預(yù)益處的風(fēng)險。因數(shù)據(jù)有限，目前最新治療指南[5,7]尚不推薦MMF作為一線治療藥物。

1.2.2 環(huán)孢素A(Cyclosporine A，CsA)：CsA是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的抑制劑，主要的不良反應(yīng)有腎毒性、神經(jīng)毒性、感染和惡性腫瘤的發(fā)生。CsA誘導(dǎo)兒童自身免疫性肝炎患者肝臟炎癥緩解的療效與潑尼松聯(lián)合AZA治療效果相當(dāng)[18]。因而，對于一些不耐受常規(guī)治療或耐藥的患者來說，短期使用CsA直到疾病緩解是一種有效且安全的替代療法。

1.2.3 他克莫司：他克莫司是一種比CsA更有效的鈣調(diào)磷酸酶的抑制劑，其對腎功能影響小[7]，具有較少的副作用，但具有類似的藥物毒性。一項回顧性的多中心研究表明[19]，與MMF相比，他克莫司治療組的患者完全緩解率顯著增加(分別為56.5%和34.0%)。因而，他克莫司可能是標準治療方法無效的AIH患者的一種潛在的治療選擇[20]。

1.2.4 6-巰基嘌呤硫唑嘌呤：6-巰基嘌呤硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤(6-MP)的前體藥物，在無酶作用下可轉(zhuǎn)化為6-MP。研究表明6-MP比硫唑嘌呤耐受性更好[21]。

1.2.5 生物制劑：利妥昔單抗及英夫利昔單抗等單克隆抗體能有效治療難治性或難以治療的AIH患者[9]。利妥昔單抗的臨床副作用主要是感染，在某些情況下需要停止治療。英夫利昔單抗可誘發(fā)類似AIH癥狀的肝毒性以及其他幾種免疫介導(dǎo)的疾病，且其臨床應(yīng)用僅限于一些小型回顧性研究，因而主要用于AIH患者的補救治療[22]。

1.3 其他治療 西羅莫司和依維莫司是mTOR抑制劑，具有有效的免疫抑制及抗增殖的特性，已有研究[9,23]表明，在對難治性AIH和復(fù)發(fā)性或移植后再發(fā)的AIH已有少數(shù)治療成功案列，但mTOR抑制劑在AIH治療中的安全性和有效性有待進一步試驗及研究。中醫(yī)藥，如白芍總苷[24]也被證明可用于AIH治療，這為中醫(yī)藥用來治療AIH開拓新的思路，但此項研究僅為動物模型研究，它的安全性和療效還需進一步評估。

總之，對于AIH的治療，建議使用皮質(zhì)類固醇激素和AZA作為一線治療方案，對于表現(xiàn)出反應(yīng)不完全或?qū)Υ祟愃幬锊荒褪艿牟∪耍梢钥紤]霉酚酸酯、他克莫司等二線治療。總的來說，具有完全生化反應(yīng)的患者的長期預(yù)后很好，但由于停用免疫抑制劑經(jīng)常導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，可能需要終身維持治療。

2 PBC

PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病，屬于自身免疫性肝病的典型類型，其病理機制復(fù)雜，尚無特效治療藥物。

2.1 一線藥物 熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，其作用機制[25-27]包括減少膽汁分泌疏水性膽汁酸、刺激碳酸氫鹽分泌及促進膽汁的腸-肝循環(huán)，進而保護膽管細胞及肝細胞免受內(nèi)源性膽汁酸的毒害作用，因此，建議所有的PBC患者終生每天使用13～15 mg/kg的UDCA，該藥物一般耐受性良好，即使在懷孕期間也可使用[28]。UDCA不僅可以改善PBC病人的生化指標，還能延緩PBC病人的組織學(xué)進展，提高PBC患者非移植存活率，所以它是目前唯一被指南推薦且被批準用于PBC治療的一線藥物[26,29]。一項國際研究表明[30]，與未接受治療的病人相比，接受UDCA治療的患者在5、10及15年的無移植存活率顯著提高(分別為90%、78%和66%，未接受治療組分別為79%、59%和32%)。

2.2 替代藥物 對于對UDCA反應(yīng)不佳的患者，可選擇奧貝膽酸(Obeticholic acid，OCA)、苯扎貝特、布地奈德等藥物進行補救治療。其中，奧貝膽酸是推薦的二線治療PBC的藥物[29]。OCA為法尼醇X受體激動劑，具有抗膽汁淤積和肝臟保護特性，能增加結(jié)合膽汁酸在肝臟的轉(zhuǎn)運，進而減少肝細胞與膽汁酸接觸的時間[31]。同時，奧貝膽酸[32]可以降低PBC患者直接膽紅素和總膽紅素水平，其最常見的不良反應(yīng)是瘙癢癥，約影響到77%的患者，其他常見的不良反應(yīng)有乏力、尿路感染、頭痛、關(guān)節(jié)痛，及其他肝臟相關(guān)不良反應(yīng)，如膽管炎、黃疸和腹水，這些不良事件的風(fēng)險與奧貝膽酸存在劑量依賴性，所以推薦的OCA最高劑量[33]是10 mg/d。布地奈德因能使膽紅素下降、堿性磷酸酶正?；?，也可用于PBC治療[34]。但布地奈德并不能改善肝臟組織學(xué)情況。貝特類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體的一種激動劑，與UDCA聯(lián)合使用，不但能改善患者的瘙癢癥狀，還能改善膽紅素、堿性磷酸酶等指標[35]，因而有指南建議[26]，貝特類藥物也可作為UDCA反應(yīng)不佳的PBC病人的替代治療藥物。其中苯扎貝特是常用的貝特類藥物，其主要的副作用為肌痛，約5%患者會出現(xiàn)肌酐水平升高，因此，在使用苯扎貝特過程中，應(yīng)監(jiān)測腎功能及肌痛情況。

2.3 其他藥物 依拉貝特諾也是一種核受體激動劑，可使PBC患者堿性磷酸酶呈劑量依賴性降低[36]，已被證明對熊去氧膽酸反應(yīng)不完全的PBC的治療安全有效。沙格列坦是一種新型過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，具有雙重激動劑特性(α/γ)，因能使ALP濃度降低而被用于治療PBC[35]。但該藥使用期間常因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥，且該藥治療的安全性及有效性尚需進一步考量。利妥昔單抗對堿性磷酸酶水平有有益的影響，但對疲勞尚無確切改善作用[37]。NGM282是一種成纖維細胞生長因子19激動劑(FGF19)的合成模擬物。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，與安慰劑組相比，NGM282治療組28 d后PBC病人ALP和轉(zhuǎn)氨酶絕對值較基線下降[38]。

目前批準用于治療PBC藥物有UDCA和OCA，雖然有許多其他藥物，如依拉貝特諾、沙格列坦、利妥昔單抗等也可用于治療PBC，但尚需更多研究評估上述藥物的安全性及有效性。且目前對于PBC患者的疲勞、皮膚瘙癢等癥狀的治療尚無特效藥物。

3 PSC

PSC是一種免疫介導(dǎo)的慢性肝臟疾病，主要特征是肝內(nèi)、外膽管的炎癥、纖維化及破壞，從而導(dǎo)致膽汁淤積、膽道狹窄和肝纖維化，進而發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和終末期肝病[39]。PSC的發(fā)病病因、發(fā)病機制尚未明確，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜、疾病階段廣泛，因而目前暫無確切證據(jù)表明可以使用藥物治療能防止或延緩PSC進展[40-41]。

3.1 藥物治療 熊去氧膽酸(UDCA)有助于“膽汁碳酸氫鹽傘”的穩(wěn)定，同時也可降低膽汁毒性，并具有抗凋亡和抗炎作用[42-43]。目前，關(guān)于是否使用UDCA治療PSC意見尚不統(tǒng)一。因為使用UDCA治療的PSC者無移植存活率無明顯改善。相反，極高劑量的UDCA(28～30 mg/kg)會導(dǎo)致靜脈曲張的進展或肝移植的增加。因此，英國胃腸病協(xié)會指南[40]建議，對于新診斷的PSC，不應(yīng)使用UDCA。膽汁酸療法：①24-去甲熊去氧膽酸(24-norursodeoxycholic acid，norUDCA)是熊去氧膽酸的一種衍生物，但它的抗炎、抗纖維化、抗增殖作用均優(yōu)于UDCA[43-44]。因norUDCA能呈劑量依賴性降低ALP值，且安全性良好，在PSC患者中的應(yīng)用前景良好，其在PSC患者中的使用正在第三階段臨床研究中進行評估(ClinicalTrials.gov編號：NCT01755507)。②奧貝膽酸(OCA)因能使ALP水平正?；部捎糜赑SC治療[41]，瘙癢是其最常見的不良事件。③因苯扎貝特及馬拉利西巴[41]可緩解瘙癢癥狀，也可用于PSC治療。但需注意，巨大的安慰劑效應(yīng)可能會混淆瘙癢癥的評估。

3.2 其他治療 口服萬古霉素和糞便微生物區(qū)系移植(FMT)在PSC治療方面也有一定益處。然而，F(xiàn)MT需多次進行，移植菌群量尚無法精準估測，且重復(fù)接種FMT后的治療效果的持久性還需進一步測試?？诜f古霉素在PSC治療中，耐受性良好，并與肝化學(xué)改善相關(guān)。但要注意萬古霉素治療的時機，停藥后肝臟生化異常會再次出現(xiàn)，且長期使用萬古霉素可引起菌群失調(diào)、繼發(fā)感染、多重耐藥等情況?；谏鲜鲈颍磥砜诜f古霉素聯(lián)合糞便微生物區(qū)系移植療法可能也是一種良好的治療方案。NGM282能有效抑制膽汁酸的合成，降低肝臟纖維化的標志物，但對堿性磷酸酶的水平?jīng)]有明顯改善。柳氮磺吡啶用于治療PSC的臨床試驗正在進行中[41]。

4 AILD新興治療

自身免疫性疾病發(fā)病被認為與免疫及炎癥微環(huán)境密切相關(guān)。在PBC患者和小鼠PBC模型中，外周和肝內(nèi)tregs在數(shù)值和功能上都存在缺陷。有研究稱，AMP活化蛋白激酶α-1(AMPKalpha1)可維持Treg細胞的免疫抑制功能，對自身免疫性肝病具有保護作用。低劑量的白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)能促進Tregs增殖、存活和發(fā)揮功能，已經(jīng)開展了使用低劑量的IL-2用于治療包括AIH在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的臨床試驗[27]。其他生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑已成功誘導(dǎo)難治性或難以治療的自身免疫性肝炎患者緩解[3]。一項國際薈萃分析研究重申了模式識別受體(PRR)和TNF信號、Jak-STAT信號以及TH1和TH17細胞分化在PBC發(fā)病中可能占據(jù)重要作用。除此之外，干細胞治療也成為免疫及炎癥性疾病治療研究的熱點。目前，已有40項注冊的間充質(zhì)干細胞治療(Mesenchymal stem cell therapy，MSCT)病毒性肝炎或肝硬化肝衰竭的試驗。上述治療為自身免疫性疾病的治療開辟了新路徑，但在用于AILD患者的臨床治療之前，還需更多的研究。

綜上所述，目前藥物對于AILD的治療效果主要集中在生化緩解上，并取得了一定的效果，但仍需更優(yōu)的治療方式延緩、甚至逆轉(zhuǎn)AILD病人的組織損傷，進而改善AILD的預(yù)后。未來，在免疫過繼及炎癥微環(huán)境治療上更深入的研究，有望改善AILD患者預(yù)后。