魏永濤 張紅梅 王桂英 崔玉玲

注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀為阿莫西林鈉與克拉維酸鉀[阿莫西林（按C16H19N3O5S計(jì)）與克拉維酸（C8H9NO5）標(biāo)示量之比為5∶1]均勻混合制成的無(wú)菌粉末[1]。其用于治療呼吸道感染，中耳炎、鼻竇炎，尿路和皮膚軟組織感染性等疾病。臨床推薦的稀釋溶劑為0.9%氯化鈉注射液[2-3]，但該復(fù)方制劑與0.9%氯化鈉注射液配伍后，易出現(xiàn)溶液顏色變化，2019—2020年該品種被山東省藥監(jiān)局列為省藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目[4-6]，2021年被國(guó)家藥監(jiān)局列為國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽檢品種[7]，且已有文獻(xiàn)[8-12]報(bào)道其穩(wěn)定性不佳。目前，單獨(dú)考察注射用阿莫西林鈉克拉 維酸鉀初次溶解后，放置時(shí)間和溶媒體積對(duì)其含量影響的報(bào)道較少，本實(shí)驗(yàn)按照臨床配制粉針的方法，采用2020版《中華人民共和國(guó)藥典》方法，研究該藥及其原料藥與0.9%氯化鈉注射液配伍后含量的變化，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 儀器、試劑與方法

1.1 儀器與試劑

高效液相色譜儀：LC-2030C 3D型，配備二極管陣列檢測(cè)器及低溫進(jìn)樣器，日本島津公司；電子分析天平：MS105DU型，瑞士梅特勒公司；甲醇： 色譜純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；磷酸二氫鈉、磷酸、氫氧化鈉：分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限 公司；阿莫西林克拉維酸系統(tǒng)適用性對(duì)照品： 批號(hào)130588-201603，中國(guó)食品藥品檢定研究院；注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀：編號(hào)1、2、3、4，規(guī)格1.2 g，批號(hào)分別為22190409、190302、608190101、19040942，來(lái)自山東省內(nèi)4個(gè)不同廠家；阿莫西林鈉：批號(hào)3201904306，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；克拉維酸鉀：批號(hào)3561906620，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；0.9%氯化鈉注射液：批號(hào)C180501041，山東科倫藥業(yè)有限公司。

1.2 色譜條件

色譜柱：Agilent ZORBAX SB C18（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8 g，加水900 ml使溶解，用10%磷酸溶液調(diào)pH值至4.4，加水稀釋至1 000 ml）-甲醇（95∶5）；流速：1.0 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220 nm；柱溫：35 ℃；進(jìn)樣體積：20 μl；外標(biāo)法定量。

1.3 溶液制備

系統(tǒng)適用性溶液：取阿莫西林克拉維酸系統(tǒng)適 用性對(duì)照品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每毫升約含0.8 mg的溶液。

對(duì)照品溶液：精密稱取阿莫西林對(duì)照品和克拉維酸對(duì)照品各適量，加水溶解并定量稀釋制成每毫升約含阿莫西林0.5 mg、克拉維酸0.1 mg的混合溶液。

供試品溶液：取4個(gè)廠家樣品各2瓶，1瓶加入0.9%氯化鈉注射液20 ml溶解，1瓶加入0.9%氯化鈉注射液10 ml溶解，作為母液，分別在0 h、0.17 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h時(shí)間點(diǎn)，精密量取適量，加水稀釋成每毫升約含阿莫西林0.5 mg的溶液。

分別稱取阿莫西林鈉原料藥1.0 g、克拉維酸鉀原料藥0.2 g，置于同一西林瓶中和單獨(dú)置于兩個(gè)西林瓶中，均按上述操作方法，分別制備相應(yīng)的混合原料藥（5∶1）溶液和單一成分溶液。

2 結(jié)果

對(duì)照品溶液和系統(tǒng)適用性溶液高效液相色譜圖見(jiàn)圖1。從圖中可以看出，克拉維酸鉀和阿莫西林鈉能夠很好地分離，滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求。

圖1 高效液相色譜圖

在室溫約25 ℃的情況下，以即刻（oh）的測(cè)定值作為100%進(jìn)行計(jì)算，分別計(jì)算不同企業(yè)兩個(gè)濃度 的配伍液中主要成分阿莫西林鈉（A）和克拉維酸鉀（B）在不同時(shí)間的含量變化。見(jiàn)表1～2。

從表1～2可見(jiàn)，不同廠家的產(chǎn)品，配伍后溶液含量變化無(wú)明顯差異。配伍后，溶解體積越大的藥液，含量下降速度越慢；放置10 min，阿莫西林鈉含量下降10%左右、克拉維酸鉀含量下降15%左右，放置30 min，兩種成分含量下降均大于15%，已不符合2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，其中克拉維酸含量下降速度大于阿莫西林的下降速度。

在室溫約25 ℃的情況下，以即刻（oh）的測(cè)定值作為100%進(jìn)行計(jì)算，分別計(jì)算兩個(gè)濃度的原料藥阿莫西林鈉、克拉維酸鉀和混合原料藥在不同時(shí)間的含量變化。見(jiàn)表3～4。

從表3～4可見(jiàn)，混合原料藥與表1中粉針制劑含量變化的規(guī)律基本一致，而單一成分原料藥阿莫 西林鈉和克拉維酸鉀含量的變化與粉針制劑的不同。單一成分，在前10 min，阿莫西林鈉和克拉維酸鉀含量下降很快；10 min后，隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，阿莫西林鈉含量呈下降趨勢(shì)，并且初始濃度越高的藥液含量下降速度越快，而克拉維酸鉀含量測(cè)定值相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，單一成分阿莫西林鈉藥液含量下降速度與混合原料藥相比，下降速度變慢，即使放置3 h，其含量與混合原料藥液放置0.5 h時(shí)相近。

表1 不同企業(yè)產(chǎn)品在不同時(shí)間測(cè)定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到20 ml)

表3 原料藥在不同時(shí)間測(cè)定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到20 ml)

3 討論

不同的溶媒對(duì)藥物穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生影響，注射用抗菌類藥物一般選擇含葡萄糖或氯化鈉的溶劑作為溶媒。研究表明，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀在與葡萄糖配伍后穩(wěn)定性極差，分解速度較快，易發(fā)生不良反應(yīng)事件，嚴(yán)重影響臨床治療[2-3,9,13]。而且占日新等[3]研究人員參考藥物說(shuō)明書、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學(xué)》（17版）得出合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀推薦的稀釋溶劑為0.9%氯化鈉注射液，所以本試驗(yàn)僅考察了0.9%氯化鈉注射液對(duì)其穩(wěn)定性的影響。

表2 不同企業(yè)產(chǎn)品在不同時(shí)間測(cè)定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到10 ml)

表4 原料藥在不同時(shí)間測(cè)定的含量結(jié)果(0.9%氯化鈉注射液稀釋到10 ml)

時(shí)間與藥物的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系。嚴(yán)燁[13]研究發(fā)現(xiàn)阿莫西林鈉克拉維酸鉀與氯化鈉配伍后的藥液（相當(dāng)于靜脈滴注濃度），在3 h內(nèi)（藥物輸注時(shí)間）穩(wěn)定性較高，含量下降均在10%以內(nèi)。祝璇等[2]考察了阿莫西林鈉克拉維酸鉀配制后，藥液放置時(shí)間對(duì)阿莫西鈉、克拉維酸鉀含量的影響，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，含量均下降，建議配制好的注射液應(yīng)在3 h以內(nèi)、30 min左右完成滴注。本試驗(yàn)按照臨床實(shí)際配制粉針的方法，取本品1.2 g加入0.9%氯化鈉注射液10 ml或20 ml，考察了放置時(shí)間對(duì)阿莫西林鈉克拉維酸鉀含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放置時(shí)間對(duì)該藥的含量影響很大，10 min時(shí)，除表1中廠家4以外，其他藥品含量已不符合2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定；并且通過(guò)進(jìn)一步考察單一成分阿莫西林鈉和克拉維酸鉀含量隨著時(shí)間的變化，發(fā)現(xiàn)阿莫西林鈉含量隨著時(shí)間的延長(zhǎng)緩慢下降，但克拉維酸鉀10 min后，含量趨于穩(wěn)定，說(shuō)明配伍液的穩(wěn)定性并非其中單一成分引起，而是兩種成分共同作用結(jié)果，這與祝璇等[2]的研究結(jié)果基本一致。

藥液濃度是影響藥液穩(wěn)定性的重要因素。江建兵[14]研究配伍液的濃度對(duì)阿莫西林鈉克拉維酸鉀色澤的影響，得出濃度越高色澤變化越明顯。張勇等[11]臨床配藥發(fā)現(xiàn)，加0.9%氯化鈉注射液量過(guò)少，致使該藥溶解變黃的可能性加大。本試驗(yàn)以臨床配藥時(shí)加0.9%氯化鈉注射液10 ml或20 ml作為溶媒，考察了不同濃度下藥液含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：濃度的高低與含量的變化密切相關(guān)，濃度越高，即稀釋用溶媒的體積越小，含量下降得越快，藥液越不穩(wěn)定。這也與本試驗(yàn)過(guò)程中觀察到的藥液色澤變化一致。

溫度是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。王松等[7]研究人員發(fā)現(xiàn)，該藥置于高溫（60 ℃）、高濕及強(qiáng)光照射條件下放置5 d和10 d，克拉維酸雜質(zhì)明顯增加，影響藥品的質(zhì)量。張靖賢等[12]的研究表明，該藥低溫穩(wěn)定性考察結(jié)果明顯優(yōu)于溫度37 ℃，制劑應(yīng)低溫保存。本試驗(yàn)研究過(guò)程中，均在室溫約25 ℃條件下進(jìn)行，關(guān)于不同的溫度對(duì)制劑質(zhì)量的影響，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀與0.9%氯化鈉注射液配伍后，濃度越高，時(shí)間越長(zhǎng)，含量變化越快。并且通過(guò)進(jìn)一步研究單一成分原料藥發(fā)現(xiàn)，阿莫西林鈉和克拉維酸鉀兩者相互作用會(huì)加快藥液含量的變化。為保證藥品安全、有效、及時(shí)地使用于患者，建議臨床靜脈注射使用時(shí)，1）臨用現(xiàn)配，減少放置時(shí)間，2）在西林瓶容量允許的情況下，應(yīng)盡量增大初次溶解所用的0.9%氯化鈉注射液體積，并立即稀釋至規(guī)定用量，3）臨床使用時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注該產(chǎn)品溶解后的顏色變化，如藥液色澤發(fā)生明顯顏色變化，應(yīng)舍棄不用。